即便是最偉大的造物主，工作也有出錯的時候。體現(xiàn)在人類身上，造物主無意間搞錯的一個基因，就可能給一個人帶來終生的疾病折磨。

好的一點是，人類向來有逆天改命的野心。一直以來，醫(yī)學界都在試圖通過后天的努力，去彌補造物主的疏忽。基于此，基因編輯工具不斷迭代。

CRISPR技術(shù)的誕生，讓基因編輯從直板機步入智能機時代，也讓我們距離成功修補人類基因缺陷的目標越來越近。

(相關(guān)資料圖)

如今，醫(yī)學界諸多大咖，就在基于CRISPR技術(shù)嘗試對人體基因組特定目標基因，進行修飾、改造，且從體外編輯到體內(nèi)編輯，步子越邁越大。

不過，從理想到現(xiàn)實，總有鴻溝需要逾越。

現(xiàn)實中，即便是背靠超級大咖的明星公司Editas，在新技術(shù)的研發(fā)上，也不一定能總是成功。

11月17日，Editas公司宣布，暫停全球首個體內(nèi)基因編輯療法EBT-101的臨床研究。背后原因，或許是由于EBT-101的療效不及預期。

當日，受這一消息影響，這家明星公司股價大跌10.12%，市值僅剩7.5億美元，較巔峰時期的市值（68億美元）縮水近90%。

巨大的落差也在告訴我們，不管是大咖還是“黑科技”，都難以讓創(chuàng)新藥研發(fā)一步難登天。

01被寄予厚望的體內(nèi)基因編輯療法

理論上，CRISPR基因療法可以改變基因、修復基因、篩選基因，幫助人類改變DNA和RNA。說句夸大的話，未來在CRISPR基因療法的支持下，人類可以成為自己的造物主。

當然，這一目標的實現(xiàn)可能還需要很久。當前，CRISPR基因療法的使用場景還是集中于單基因遺傳病。根據(jù)是否在體內(nèi)編輯，又可以大體分為兩類：

一類是體外基因編輯療法，通過提取患者的病變細胞在體外進行基因編輯，之后再將細胞回輸；

另一類是體內(nèi)基因編輯療法，通過載體直接將基因編輯系統(tǒng)輸送到患者體內(nèi)，在體內(nèi)對患者的基因進行修改。

相比之下，體外基因編輯療法技術(shù)更為簡單，但制備成本更加高昂；體內(nèi)基因編輯療治難度更高，但更具性價比和想象空間。

這是因為，體外基因編輯療法適用于器官、組織或細胞類型較少，所以大部分適應(yīng)癥集中在血液疾病上；而體內(nèi)基因編輯療法則可以用于多種疾病，想象空間更大。

今天我們要說的這家藥企Editas ，便是體內(nèi)基因編輯療法的先驅(qū)。

2013年11月成立的Editas，在問世之初就有多重光環(huán)加身。其創(chuàng)始人有手握CRISPR基因編輯專利的生物學家張鋒等。

除了金光燦燦的背景之外，Editas公司的藥物研發(fā)的進展也不慢。

2019年7月25日，Editas公司啟動CRISPR/Cas9體內(nèi)基因編輯療法EDIT-101的臨床試驗，旨在糾正視網(wǎng)膜感光細胞的遺傳缺陷，以治療Leber先天性黑蒙10 (LCA10) ，這也是全球首個進入臨床的體內(nèi)基因編輯療法。

領(lǐng)先的管線，眾多大咖的加盟，投資人對Editas的未來充滿期待。在2021年1月，雖然尚未有產(chǎn)品問世，但Editas 公司的市值一度沖上了68億美元。

不過，即便擁有多重光環(huán)的加持，Editas的首款體內(nèi)注射CRISPR/Cas9基因編輯療法還是暫時翻車了。

02EDIT-101被按下暫停鍵

此前，人們對于CRISPR/Cas9體內(nèi)基因編輯最大的擔憂在于安全問題。

核心原因在于，CRISPR-Cas容易“脫靶”，改變其他正常的基因。毫無疑問，這種錯誤會給患者健康帶來新的隱患。

體外基因治療藥物，研發(fā)人員可以通過特定的技術(shù)，識別脫靶細胞與正常細胞；而在體內(nèi)，顯然很難做到這一點。所以，體內(nèi)基因編輯的安全問題比體內(nèi)基因編輯更難掌控。

不過，在前期的臨床試驗中，EDIT-101似乎不存在安全性問題。

根據(jù)EDIT-101早期臨床結(jié)果，患者在治療過程只出現(xiàn)了輕中度的治療相關(guān)的炎癥，且都可以用類固醇控制。

不過，一款治療藥物除了安全之外，最根本的評價維度還在于效果。

遺憾的是，在療效的考驗上Editas表現(xiàn)的不如人意，其在11月17日公布了EDIT-101的 Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)。

這項臨床試驗招募了14名患者，僅有三名患者對EDIT-101治療出現(xiàn)反應(yīng)。并且，其中2名純合子患者都有反應(yīng)，但在12個雜合子患者中只有1位患者出現(xiàn)反應(yīng)。

這也就意味著，EDIT-101對雜合子LCA10患者效果一般，而對純合子的LCA10患者效果要稍好一些。但要知道，LCA10患者人數(shù)本就不多，在美國大約有1500位患者。

而如果將這個范圍縮小到純合子LCA10，患者人數(shù)更少，預計僅有300人。先不說EDIT-101目前展現(xiàn)出的效果一般能不能臨床成功的問題。

退一步來說，即便Editas公司燒掉所有的錢財，將EDIT-101成功送上市，如此狹窄的患者群體也決定了EDIT-101不太可能有太大的想象空間。

也正是基于這個原因，11月17日，Editas公司宣布暫停EDIT-101的臨床試驗，尋求合作伙伴繼續(xù)開發(fā)EDIT-101。

作為體內(nèi)基因療法的先驅(qū)，EDIT-101被按下了暫停鍵。

03創(chuàng)新藥研發(fā)難以一步難登天

EDIT-101的失利，并不意味著體內(nèi)編輯療法一定會停止前進，但能夠再次告訴我們，創(chuàng)新藥研發(fā)難以一步登天。

科學技術(shù)的發(fā)展向來是螺旋式上升的，新技術(shù)、新產(chǎn)品從來不會憑空出現(xiàn)。在生物制藥領(lǐng)域，這一結(jié)論仍然適用。

事實上，生物制藥向來是一個需要不斷累積經(jīng)驗的領(lǐng)域。其中大部分的新興技術(shù)的成長過程都不會太容易，也不會太短暫。

即便是如今看起來已經(jīng)成熟的ADC、雙抗等技術(shù)，在其歷史上往回翻幾頁，也都有過艱苦卓絕的奮斗史。

失敗，是創(chuàng)新藥，尤其是First in class藥物研發(fā)的常態(tài)。Editas公司的跌倒，對于國內(nèi)醫(yī)藥市場來說，未嘗不是一個啟示。

在過去，國內(nèi)過去并沒有真正意義上的First in class藥物，大部分藥企做的都是風險較低的me too以及fast follow藥物，所以很難真正感受到First in class藥物研發(fā)的殘酷性。

如今，隨著反對me too的聲音變多，使得不少人產(chǎn)生了First in class崇拜，越來越多的創(chuàng)新藥玩家開始試水First in class。

不過，在藥企踏入這一領(lǐng)域之前，或許要提前做好心理準備。真正九死一生的戰(zhàn)爭，在這里才剛剛開始。

關(guān)鍵詞： 基因療法 臨床試驗 生物制藥