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世界快看:中國創(chuàng)新藥投資地圖2022:尋找下一個PD-1 2022-07-15 09:41:45  來源:36氪

本文系基于公開資料撰寫,僅作為信息交流之用,不構成任何投資建議


(資料圖片)

PD-1依然是現(xiàn)階段最受關注的醫(yī)藥細分市場,2021年其全球市場規(guī)模突破330億美元。

截止2021年底,全球共有19款PD-1產(chǎn)品獲批上市,默沙東的Keytruda(K藥)和百時美施貴寶(BMS)的Opdivo(O藥)是市場占比貴高的兩大藥物,2021年市場占有率分別為52%和22.8%,寡頭效應顯著。K藥和O藥的專利都將在2028年到期,由此可見未來五年全球PD-1市場依然將穩(wěn)健增長。

雖然整個市場長期向好,但國內(nèi)創(chuàng)新藥企在PD-1的布局卻并未如想象中的成功?;赑D-1藥物并不算復雜的機理,因此各家的PD-1產(chǎn)品相似度極高,并沒有形成顯著的技術護城河。為了獲得更廣闊的的市場,首批上市的四家國內(nèi)PD-1藥企不得不血戰(zhàn)“醫(yī)保”,價格降幅在60%-80%之間。

隨著康方生物、復宏漢霖、譽衡生物等第二梯隊PD-1產(chǎn)品的獲批上市,整個PD-1市場內(nèi)卷進一步加劇。2022年醫(yī)保數(shù)據(jù)顯示,4款最先進入醫(yī)保的國產(chǎn)PD-1藥物,它們的一年的治療費用已經(jīng)降至不足5萬。

從最早的黑色素瘤、腎癌等小癌種,到如今非小細胞肺癌、肝癌等大癌種,現(xiàn)有的PD-1藥物幾乎已經(jīng)實現(xiàn)了癌種全覆蓋,這就導致后續(xù)上市的PD-1藥物的商業(yè)化變得越發(fā)困難。

如果說PD-1曾經(jīng)是創(chuàng)新藥最好的投資機會的話,那么在PD-1越發(fā)內(nèi)卷的當下,中國創(chuàng)新藥的下一次投資風口又在哪里呢?帶著這樣的疑問,我們對中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)進行了全面復盤,并繪制了這份中國創(chuàng)新藥投資地圖,希望能夠找到下一個如同PD-1一樣的投資機會。

01 什么樣的標的值得投資?

復盤國內(nèi)PD-1藥物的發(fā)展不難發(fā)現(xiàn),摧毀國內(nèi)PD-1投資前景的,不是別的正是由競爭而帶來的內(nèi)卷。恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)始人孫飄揚就曾辛辣點評PD-1市場“資本推波助瀾,產(chǎn)品泡沫很大”。

資本看到了K藥和O藥的成功,但卻忽略了這份成功是建立在時間窗口之上。K藥和O藥分別在2014年7月和9月獲批,在全球第三款PD-1藥物Tecentriq上市之前,K藥和O藥已經(jīng)擁有近2年的窗口期,為后續(xù)適用癥的擴展做了充足的準備,這也是為何它們能夠成功擠占市場的原因。

聚焦國內(nèi)市場,君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州是最先布局PD-1藥物的四家創(chuàng)新藥企,但他們藥物上市的時間已經(jīng)是2018年之后,甚至國內(nèi)獲批時間也均在K藥和O藥之后。這就意味著,國內(nèi)的PD-1藥物是并沒有時間窗口優(yōu)勢的,誕生之初就需要面臨殘酷的商業(yè)化競爭。

再加上2018年是中國創(chuàng)新藥的資本元年,“業(yè)內(nèi)熱點”PD-1自然也成為各家企業(yè)布局的焦點,進一步加劇了行業(yè)的內(nèi)卷,近百條在研PD-1管線就是最好的證明。

優(yōu)秀的投資賽道必須具備足夠的時間窗口,短期內(nèi)沒有納入醫(yī)??硟r的風險,同時還需要具備足夠廣闊的應用前景。鑒于此,CAR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物(ADC)、雙特異性抗體是我們認為當下中國創(chuàng)新藥投資前景較為確定的三個方向。

PD-1之后的下一次投資機會,或許就在它們之中產(chǎn)生。

02 CAR-T療法:渾身都是想象空間

起步價高達120萬元,但卻依然獲得了社會各界的廣泛關注,這足以表明CAR-T療法的價值。

據(jù)《中國淋巴瘤治療指南(2021 年版)》數(shù)據(jù),中國2020年新發(fā)非霍奇金淋巴瘤 9.28 萬例,死亡病例達到 5.44 萬例,死亡率高達58.8%。大部分非霍奇金淋巴瘤患者采用單抗和化療治療,但往往會因耐藥性而病情惡化。

與之相對,CAR-T療法有著明顯更優(yōu)的緩解率,更為重要的是這項療法藥效的持久性。據(jù)《Nature》發(fā)布的一項研究結果顯示,CAR-T療法的效果可以持續(xù)10年之久,讓其一定程度上顯著降低了癌癥復發(fā)的風險。

所謂CAR-T療法,指的是通過基因編輯技術,為人體來源的免疫T細胞加上嵌合抗原受體(CAR),使之成為能夠識別并攻擊帶有特定抗原的腫瘤細胞,從而激活機體自身免疫反應的療法。

CAR-T療法療法的第一步是從人體血液中分離T細胞,而后對特定的T細胞進行刺激,使其大量擴增,然后再通過基因技術將具有“導航”功能的CAR 基因整合到T細胞的特定位點,這樣就形成了具有治療功效的CAR-T細胞。CAR-T細胞經(jīng)過培養(yǎng)達到給藥數(shù)量后,重新回輸?shù)讲∪梭w內(nèi),從而達到攻克腫瘤的目的。

目前,全球共有8款CAR-T療法獲批上市,由國內(nèi)藥企推出的共有3款產(chǎn)品,分別是奕凱達、倍諾和CARVYTI。

復星醫(yī)藥旗下復星凱特的奕凱達是Yescarta的中國版本,也是中國首款上市的CAR-T產(chǎn)品;藥明巨諾的倍諾是第二款上市的CAR-T療法,也是首款完全自研的CAR-T創(chuàng)新藥;傳奇生物的CARVYKTI則是中國首款成功出海的CAR-T療法,也是全球第二款靶向BCMA靶點的產(chǎn)品。

盡管CAR-T技術存在諸多優(yōu)點,但其發(fā)展仍面臨著價格高企和難以攻克實體瘤兩大短板。

現(xiàn)階段,CAR-T療法的細胞全部來自于患者血液,呈現(xiàn)出極高的定制特性,這導致無論是效率還是價格,CAR-T療法始終都居高不下。一次完整的CAR-T治療往往需要3周以上的籌備周期,高度定制化成為制約CAR-T技術進一步發(fā)展的最大絆腳石。

針對成本問題,行業(yè)中的研究方向是希望借助“通用型”CAR-T 產(chǎn)品來降低成本。通過提前從健康志愿者血液中提取T細胞進行改裝,并把主要增殖階段轉移到人體內(nèi),有望將CAR-T細胞的制備周期降至2天左右。同時,藥企還能夠根據(jù)患者的訂單量,提前進行產(chǎn)能儲備,從而達到規(guī)?;a(chǎn)的優(yōu)勢。

但很可惜的是,“通用型”CAR-T 會產(chǎn)生免疫排除,目前行業(yè)中所有的“通用型”CAR-T管線均處于臨床階段,短期內(nèi)很難有產(chǎn)品獲批。美國的Allogene公司、Cellectis公司、Caribou公司是“通用型”CAR-T的先驅(qū),國內(nèi)亙喜生物、傳奇生物、幫耀生物等企業(yè)也都開展了相關布局。

另一方面,CAR-T療法現(xiàn)階段只能應用于血液瘤,暫未獲批針對于實體瘤的產(chǎn)品。這是因為實體瘤中,很難找到僅在癌細胞上高度表達的抗原,再加上腫瘤微環(huán)境對T細胞的抑制影響,讓CAR-T療法短期內(nèi)并未找到應對實體瘤的方向。

盡管CAR-T療法的實體瘤之路困難不斷,但我國科濟藥業(yè)的CT041管線成為全球首個且唯一進入到確證性Ⅱ期臨床試驗的實體瘤 CAR-T 細胞候選產(chǎn)品,如果能夠取得最終突破,那將是歷史性的時刻。

03 ADC:以毒攻毒的“生物導彈”

ADC是一種典型“以毒攻毒”的治療手段,相當于一顆全面制導的“生物導彈”。

一個完整的ADC由單克隆抗體、連接子和載藥三部分構成。通過單克隆抗體特異性地結合腫瘤細胞表面的靶抗原,從而形成ADC-抗原復合物,然后通過胞吞作用,使承載的毒藥進入細胞并殺死腫瘤細胞。

相較于PD-1,ADC藥物有著明顯更高的技術壁壘。靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯(lián)方式,這其中每一個維度都有可能影響最終ADC的療效。例如第三代ADC代表藥物Enhertu就在抗原、連接子、毒素等多個維度進行了升級。

縱觀ADC藥物發(fā)展史,這實則是一個經(jīng)歷過多次迭代的賽道,最早的ADC要追溯到2000年輝瑞推出的Mylotarg,但可惜的是,Mylotarg因致命肝毒性在2010年被迫退市。

盡管Mylotarg的退市一度給藥企ADC的研發(fā)信心造成了不小的打擊,但卻并未影響全球第二款和第三款ADC產(chǎn)品Adcetris和Kadcyla的成功,2021年它們的銷售額分別為12.7億美元和21.7億美元。

不同于CAR-T療法僅能適用于血液瘤,ADC的適用癥更加廣泛,涵蓋血液瘤和實體瘤。放眼全球市場,共有14款ADC藥物上市,血液瘤和實體瘤ADC藥物的數(shù)量均為7款,展現(xiàn)出這一療法的平衡特性。

在國內(nèi)市場方面,目前僅有Seagen的Adcetris、羅氏的Kadcyla、云頂新耀的Trodelvy和榮昌生物的愛地希獲批,且設計三個不同的靶點,暫時依然是競爭態(tài)勢緩和的藍海市場。再加上ADC技術本身存在較高的技術護城河,因此短時間內(nèi)可能很難出現(xiàn)類似于PD-1那樣的內(nèi)卷情況。

不過,雖然我們看好ADC行業(yè)的發(fā)展,但同時也必須提醒其中存在的風險。像HER2這樣的熱門靶點,已經(jīng)開始出現(xiàn)類似于PD-1那樣管線過于集中的問題,除已經(jīng)上市的愛地希和Kadcyla外,國內(nèi)仍有8條研發(fā)管線處于臨床2期以后的狀態(tài),再加上即將于國內(nèi)上市的Enhertu,這個靶點的ADC玩家正在不斷堆積。

榮昌生物作為目前國內(nèi)最受關注的HER2靶點ADC藥物的玩家,有望享受到時間窗口紅利,但這個紅利能夠持續(xù)多長時間,依然要看恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、樂普生物等追趕者的研發(fā)進度,以及ADC大殺器Enhertu在國內(nèi)上市的速度了。

如果ADC也將發(fā)生內(nèi)卷的話,那么無疑HER2靶點是最先開卷的那一個,而其他競爭并沒有那么激烈的靶點則有望享受到更多的安逸,尤其是血液瘤,目前國內(nèi)并無研發(fā)進度居前的管線,可見ADC藥物存在著更大的發(fā)展機會。

04 雙抗藥物:平臺是核心

雙抗是一種完全由生物工程技術制備的藥物,具備兩種特異性抗原結合位點,進而增強對靶細胞的殺傷能力。

由于雙抗擁有兩種特異性結合位點,既可以靶向靶細胞,又可以靶向功能細胞(如T細胞),因此其作用機制得到了很大程度的豐富。根據(jù)設計思路的不同,雙抗藥物的策略可以分為三類:聚集免疫細胞、免疫細胞激活、信號通路阻斷。

聚集免疫細胞策略是通過重新定位免疫細胞,從而達到攻擊癌細胞的目的。在這個策略中,雙抗相當于“中介”,同時連接靶細胞和功能細胞,從而幫助功能細胞定向殺傷腫瘤細胞。

免疫細胞激活策略是通過作用免疫檢查點,間接強化抗腫瘤效果。一方面可以利用免疫檢查點抑制劑,阻斷腫瘤細胞的逃逸,如PD-1、CTLA-4抑制劑;另一方面,可以利用免疫檢查點激活劑,強化抗腫瘤反應。

信號通路阻斷策略是通過阻斷信號通路,從而達到抑制腫瘤發(fā)展的效果。與單抗相比,雙抗能夠同時阻斷腫瘤的兩條不同的信號路徑,有望讓抗腫瘤效果得到增強。

從三種不同的設計思路不難發(fā)現(xiàn),雙抗并非單抗的簡單堆砌,而是包含了更多的布局在其中,稍有不慎就有可能出現(xiàn)重鏈、輕鏈錯配的問題。這也導致雙抗技術的難點不在于靶點的尋找,而在于抗體平臺的設計,平臺也成為雙抗藥企的核心護城河。

截至目前,全球共有4款雙抗藥物上市,其中安進的Blincyto和羅氏的Hemlibra均已在我國上市,百濟神州擁有Blincyto的中國權益。

盡管目前上市的雙抗藥物種類還并不多,但不少國內(nèi)企業(yè)卻已經(jīng)開始專注這一領域的開發(fā)研究。具體來看,百濟神州、康方生物、康寧杰瑞、恒瑞生物、信達生物、本康生物均有管線到達臨床2期階段以上,各家普遍都構建了獨家的抗體平臺,關注的靶點主要以PD-1、CD3、HER2為主。

鑒于雙抗設計中的復雜性,這一領域也并不會出現(xiàn)如同PD-1那樣的內(nèi)卷情況,很有可能出現(xiàn)擁有長時間窗口紅利的優(yōu)秀產(chǎn)品,因此臨床進度靠前的創(chuàng)新藥企值得關注。

05 風物長宜放眼量

PD-1之后,CAR-T療法、ADC藥物、雙抗藥物是我們認為中短期最值得關注的三個創(chuàng)新藥細分行業(yè)。這三個行業(yè)中,均是有潛力誕生優(yōu)秀企業(yè)的。

當然,除這三個賽道外,mRNA藥物也有很很大的發(fā)展?jié)摿Γb于截止目前除了新冠疫苗外,mRNA賽道尚未有藥物誕生,因此我們認為這個賽道雖然存在機會,但時間成本可能遠超出投資者的想想。

正如我們此前文章分析的那樣,創(chuàng)新藥投資者是一場押注時間成本的游戲,即使再優(yōu)秀的技術,在高昂的時間成本面前,其可能也并非是一個好的投資項目。

過去三年,中國創(chuàng)新藥從無到有,短期內(nèi)資本的迅速關注導致這一行業(yè)曾出現(xiàn)了很大的估值泡沫,而隨著近一年行業(yè)整體估值的回落,重歸平靜對于尚顯稚嫩的中國創(chuàng)新藥來說也不失為一件壞事。

PD-1的內(nèi)卷其實是一個很好的警示,僅憑資本的熱度是不足以讓中國創(chuàng)新藥產(chǎn)生質(zhì)量飛躍的。中國創(chuàng)新藥的未來在哪里?唯有靜下心來踏實研發(fā),才有可能在國際市場站穩(wěn)腳跟。

關鍵詞: 腫瘤細胞 免疫細胞 投資機會

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