繼吉利德210億美金收購Immunomedics，阿斯利康以近130億美金的總金額拿下第一三共的DS-8201、DS-1062后，全球ADC市場重磅交易仍在繼續(xù)。2022年，默沙東以最高118億美元的里程碑將科倫博泰9款A(yù)DC項目收入囊中。不僅如此，默沙東還成為了科倫博泰的二股東，我想其主要目的應(yīng)是通過ADC聯(lián)用K藥的方式，鞏固K藥“藥王”地位。

近期，輝瑞以430億美元的對價收購ADC領(lǐng)軍企業(yè)Seagen，或也因輝瑞在研ADC項目進(jìn)度較慢，擔(dān)心錯過PD-1聯(lián)用ADC的風(fēng)口。

(相關(guān)資料圖)

樂普生物三年前就已開始探索PD-1聯(lián)用ADC的可行性，公司在研ADC項目數(shù)量是國內(nèi)第一梯隊，項目進(jìn)度全球領(lǐng)先。

2022年，普佑恒（普特利單抗注射液）MSI-H/dMMR、黑色素瘤兩大適應(yīng)癥獲批上市，結(jié)束了樂普生物無產(chǎn)品商業(yè)化的時代。今年2月，樂普生物公告阿斯利康以6300萬美元預(yù)付款+超過11億美元的里程碑+低雙位數(shù)特許權(quán)使用費(fèi)獲得了CMG901全球權(quán)益。如授權(quán)進(jìn)展順利，預(yù)計今年樂普生物僅預(yù)付款收入就會超1.3億人民幣。種種跡象表明，樂普生物已正式進(jìn)入創(chuàng)新研發(fā)收獲期，實現(xiàn)了從“0”到“1”的突破。

一、普佑恒兩大適應(yīng)癥已獲批上市，樂普生物商業(yè)化正式開啟。

（一）MSI-H/dMMR。

MSI-H/dMMR作為一個“泛瘤種”腫瘤標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、肝癌等10余種癌種中均有表達(dá)。

全球目前僅有帕博利珠單抗（結(jié)直腸癌）、恩沃利單抗（實體瘤）、斯魯利單抗（實體瘤）、替雷利珠單抗（實體瘤）和普特利單抗（實體瘤）5款產(chǎn)品獲批MSI-H/dMMR適應(yīng)癥，普佑恒是其中臨床效果最好的。

普特利單抗通過三重突變（S254T/V308P/N434A）實現(xiàn)半衰期延長。

無論是與國內(nèi)外適應(yīng)癥較多的PD-1，還是與同樣獲批MSI-H/dMMR的K藥、恩沃利、替雷麗珠單抗相比，普特利單抗半衰期優(yōu)勢非常明顯，患者用藥依從性更強(qiáng)。

普特利單抗在ITT人群中ORR率為49%，可評估療效人群中ORR 52.7%，三藥治療失敗的結(jié)直腸癌患者中ORR達(dá)50%，中位隨訪23.5個月。好于替雷麗珠單抗ITT人群45.9%的ORR，結(jié)直腸癌ORR 39.1%，中位隨訪11.78個月的數(shù)據(jù)，也好于國外其他二線治療MSI-H/dMMR晚期實體瘤的PD-1/PD-L1產(chǎn)品，有效性更高。

（二）黑色素瘤。

臨床數(shù)據(jù)顯示，普特利單抗治療黑色素瘤疾病控制率（DCR）43.7%，研究者評估的中位總生存期16.6個月，ORR 20.2%，為黑色素瘤免疫單藥有史以來最高值（如特瑞普利單抗治療黑色素瘤ORR17.3%，全球其他可比產(chǎn)品ORR多在16%-17%之間）。

樂普生物普佑恒商業(yè)化團(tuán)隊已初步覆蓋了18個省份的38個城市。我們先大致估算一下兩個適應(yīng)癥今年會為公司帶來多少收益。

2020年，國內(nèi)一些常見癌種每年新發(fā)MSI-H的實體瘤患者約31.2萬人，假設(shè)其中一半是用藥人群，MSI-H/dMMR實體瘤潛在用藥患者為15.6萬人，2023年大約16.1萬人。2019年中國黑色素瘤發(fā)病7563人，既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者約2400人。按照發(fā)病人數(shù)每年3%-5%的增速推測，2023年適用普特利治療的黑色素瘤患者約2800人，兩個適應(yīng)癥潛在使用人群為16.38萬人。按照2023年5‰-1%的滲透率計算，普佑恒潛在消費(fèi)人群在819人-1638人之間。

考慮到擁有同樣適應(yīng)癥的替雷麗珠/特瑞普利已經(jīng)納入醫(yī)保，醫(yī)保報銷前年治療費(fèi)用約5萬。有效性、安全性更好，不屬于大熱靶點(diǎn)的普佑恒定價在12萬-16萬/年之間的可能性較大。2022年報顯示，普佑恒已取得1560萬元的銷售額，預(yù)計普佑恒2023年為樂普生物貢獻(xiàn)的收益中位數(shù)約1.72億。如海外合作超預(yù)期，普佑恒為公司帶來的收益還將擴(kuò)大。

普佑恒三陰乳腺癌、胃癌、肝癌等一線適應(yīng)癥預(yù)計將在2-3年內(nèi)獲準(zhǔn)上市，屆時普佑恒營收數(shù)據(jù)也將線性增長。

第一三共授權(quán)阿斯利康的DS-8201總金額超70億美元，引爆了ADC市場。A股二級市場中，ADC營收占比較大的榮昌生物近一年也大幅上漲，ADC的第二波風(fēng)口已經(jīng)到來。

樂普生物現(xiàn)擁有5個ADC候選藥物，10余個在研適應(yīng)癥，為國內(nèi)ADC藥物研發(fā)第一梯隊。

（一）MRG003。

EGFR高表達(dá)于結(jié)直腸癌、肺癌、頭頸癌等多個癌種，89%晚期鼻咽癌中都存在EGFR表達(dá)。但EGFR-TKI方案在一、二線治療后，耐藥情況較為普遍，如后續(xù)采取含鉑化療，PFS時間又較短。EGFR-ADC將是化療耐藥、TKI耐藥后較好的治療手段。

艾伯維先后開發(fā)了ABBV-221、ABT-414等多款EGFR-ADC產(chǎn)品，但均以失敗告終。在全球范圍內(nèi)EGFR-ADC研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先的當(dāng)屬樂普生物！

公司MRG003晚期非小細(xì)胞肺癌、晚期膽道腺癌、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌等多個適應(yīng)癥均已進(jìn)展到II期（復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已于今年1月份獲得IIb期臨床研究批準(zhǔn)），末線/復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌項目（中美雙報）可能會在未來2個月內(nèi)實現(xiàn)III期入組。

除樂普生物外，百利藥業(yè)（BL-B01D1）、恒瑞醫(yī)藥（SHR-A1307）、榮昌生物（RC68）也均有EGFR-ADC布局，但目前只有百利啟動了臨床研究，且與樂普生物適應(yīng)癥差異化較大，MRG003競爭優(yōu)勢明顯。

2022年CSCO會上披露的MRG003-005的IIa期研究數(shù)據(jù)顯示，入組的61例中國患者中，MRG003 2.0mg/kg組30例，2.3mg/kg組31例，既往系統(tǒng)中位治療線數(shù)為2線，均接受過含鉑+PD-1方案，約90%的患者接受過放療。

有效性分析集的57例受試者中，總體ORR為47.4%，DCR為79.0%，其中2.0mg/kg劑量組28例，ORR為39.3%，DCR為71.4%，mPFS為6.3個月;2.3g/kg劑量組29例，ORR為55.2%，DCR為86.2%；亞組分析顯示，96.5%的受試者EGFR表達(dá)量為1+及以上，無論腫瘤組織EGFR表達(dá)量高低，MRG003均取得了良好的療效。

而特瑞普利單抗用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌客觀緩解率(ORR)為20.5%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為1.9個月；K藥二線治療頭頸癌的ORR也只有18%，MRG003的臨床數(shù)據(jù)極具潛力。

MRG003已在國內(nèi)獲得了復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌突破性治療認(rèn)定，獲得FDA的孤兒藥認(rèn)定。其他幾個適應(yīng)癥同樣不排除突破性治療認(rèn)定的可能， 預(yù)計HNSCC、NPC適應(yīng)癥會在1-2年內(nèi)獲批上市，MRG003有望加速商業(yè)化。

（二）MRG002。

臨床試驗數(shù)據(jù)表明，MRG002 HER2陽性尿路上皮癌研究者評估ORR 55%，CR 8%，DCR 89%，中位PFS 5.8個月；經(jīng)鉑類化療及PD-1/L1治療失敗的亞組中ORR為63%，CR為10%，中位PFS為 6.4個月，有效性優(yōu)于可比對手。

曲妥珠單抗依舊是目前胃癌、尿路上皮癌指南中二線治療的首選。MRG002通過獨(dú)特設(shè)計、改良的曲妥珠單抗，能同時提高安全性和耐受性。MRG002 3級不良反應(yīng)為貧血（9%）、中性粒細(xì)胞減少（12%）、周圍神經(jīng)病變（6%），未發(fā)生危及生命的不良反應(yīng)。

MRG002治療胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌適應(yīng)癥已獲FDA孤兒藥認(rèn)定。HER 2靶點(diǎn)在乳腺癌的療效已有多款藥物證實，樂普生物MRG002 HER2過表達(dá)項目進(jìn)度快于類似藥，預(yù)計2023年提交NDA申請，未來1-2年內(nèi)獲批上市。

（三）CMG901。

樂普生物與康諾亞共同開發(fā)的Claudin 18.2 ADC藥物CMG901胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌適應(yīng)癥于2022年4月獲得FDA快速通道及孤兒藥資格，又于2022年9月獲得CDE突破性治療認(rèn)定，研發(fā)進(jìn)度居前。2023 ASCO壁報數(shù)據(jù)顯示，8例Claudin 18.2陽性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者中，客觀緩解率為75%，疾病控制率100%，中位無進(jìn)展生存時間、中位總生存時間尚未達(dá)到，安全性良好。

CMG901上市后，特許權(quán)使用費(fèi)或?qū)闃菲丈飵砝塾嫈?shù)十億元的收入，是公司長期業(yè)績的良好支撐。

（四）其余在研/臨床前藥物。

CG0070是經(jīng)卡介苗治療失敗的膀胱癌溶瘤腺病毒，在聯(lián)合K藥II期臨床數(shù)據(jù)中，所有患者在3個月實現(xiàn)了CR完全緩解，6個月、9個月CR率也為100%，有效數(shù)據(jù)驚人。在與K藥的單藥PK中， CG0070 3個月CR率46.2%，K藥40.6%；12個月CR率29.2%，K藥18.7%，CG0070完勝。

2020年我國膀胱癌新發(fā)病例8.57萬例，2025年預(yù)計年發(fā)病人數(shù)會有10.11萬，屆時符合CG0070用藥條件的約3.4萬人，樂普生物大中華區(qū)的權(quán)益亦會帶來豐厚回報。

樂普生物抗CD20 ADC MRG001 已開始Ib期擴(kuò)展研究；TF靶向ADC MRG004于2022年10月實現(xiàn)首例入組，已在PC/TNBC上觀察到療效信號；PD-L1 LP002已在ES-SCLC適應(yīng)癥中取得了良好的實驗數(shù)據(jù)，并積極探索普特利單抗與MRG002/MRG003聯(lián)用的方案，目前已分別在HER2陽性實體瘤/EGFR陽性實體瘤適應(yīng)癥中觀察到了良好的初步數(shù)據(jù)。

三、樂普生物漲幅滯后于港股醫(yī)藥“B”類股，多重利好預(yù)期下，樂普生物股價預(yù)期差較大。

樂普生物去年三季度已納入恒指、恒生醫(yī)療保健指數(shù)、港股通。3月13日起，恒生港股通中國內(nèi)地醫(yī)療保健指數(shù)等7大指數(shù)也已正式接納樂普生物為成分股，公司流動性、籌碼穩(wěn)定性將逐漸改善。去年9月份，樂普生物股東大會已通過在科創(chuàng)板上市的一系列提案，公司今年極有可能回A上市。公司處在全面轉(zhuǎn)好的窗口期。

（數(shù)據(jù)出自Wind）

但截止3月17日收盤，在港上市的50家后綴“B”的醫(yī)藥公司中，只有5家公司年內(nèi)股價表現(xiàn)弱于樂普生物。在CMG901授權(quán)阿斯利康，普佑恒兩大適應(yīng)癥獲批后，2022全年，樂普生物凈虧損已由2021年的10.28億大幅減少32%至6.99億元。從研發(fā)管線商業(yè)化的進(jìn)度來看，今年樂普生物仍有大幅減虧表現(xiàn)。在樂普生物未來1-3年內(nèi)多個產(chǎn)品/適應(yīng)癥將獲批的預(yù)期下，公司于2025-2026年實現(xiàn)盈虧平衡的概率較高。

樂普生物商業(yè)化大潮已然開啟，在虧損同比大降，流動性改善，管線進(jìn)展順利等多重利好預(yù)期下，股價卻跌破了上市以來的箱體平臺，預(yù)期差非常大，安全邊際較高。待流動性進(jìn)一步改善后，估值修復(fù)或只是時間問題！

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