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解析Paxlovid:不應該被神化的新冠特效藥 2022-12-14 07:40:29  來源:36氪

最牛新冠口服藥,未來你或許可以在網(wǎng)上自主購買了。

12月13日,某平臺旗下互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院的新冠咨詢門診,一度預售輝瑞新冠口服藥Paxlovid(隨后被下架)。


(資料圖片僅供參考)

Paxlovid是由3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋、利托那韋構(gòu)成的復方制劑。

3CL蛋白酶,是病毒在翻譯RNA中的關(guān)鍵酶之一,負責病毒自身編碼中剪切和加工RNA。

通過3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋,病毒合成的蛋白質(zhì)不能被剪切,形成成熟的病毒,因而病毒也就無法進行復制。

利托那韋,則能把蛋白酶抑制劑的半衰期提高以減少患者用藥次數(shù),提高療效。從療效來看,Paxlovid可能是當前全球最能打的口服藥之一。

當然,Paxlovid也存在諸多局限性。根據(jù)Paxlovid臨床研究,其僅對高齡、具有基礎疾病等特征的高危群體有效。

對于沒有基礎疾病,或者感染天數(shù)超過5天的高危群體,可能沒有太好的治療效果;并且,Paxlovid也不能起到預防新冠感染的作用。

考慮到Paxlovid定價不低,單個療程價格高達2980元,未來即便放開網(wǎng)售,是否適合我們顯然要仔細斟酌。

01“最?!毙鹿诳诜?/strong>

市場之所以關(guān)注Paxlovid,原因在于,其是目前全球范圍內(nèi)療效最好的新冠口服藥之一。

在德爾塔毒株流行期間開展的EPIC-HR臨床試驗中,Paxlovid對新冠病毒展示出了強大的效果。

針對有進展為重度疾病高風險的人群,接受Paxlovid后第28天,因任何原因死亡的相對風險降低89.1%。

單純從療效來說,Paxlovid并不差。當然,你可能會有疑惑,如今毒株已經(jīng)變成了omicron,Paxlovid還有效果嗎?

答案或許是肯定的。

今年下半年以來,新英格蘭雜志發(fā)表了一系列研究,通過在體外測試IC50數(shù)據(jù)的形式,衡量了Paxlovid的活性。

所謂IC50,即用藥后存活的細胞數(shù)量減少一半時所需的藥物濃度,來衡量三款產(chǎn)品的抗病毒能力。IC50數(shù)值越大,說明抗病毒能力越弱。

今年7月份發(fā)表的一項研究結(jié)果顯示,Paxlovid針對原始毒株的IC50值為2.7微摩爾,針對omicron BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4和BA.5毒株的數(shù)據(jù)為4.8、3.9、6.9、1.8、2.9、和4.4,僅略微下降。

而根據(jù)12月7日發(fā)表的另外一篇論文,Paxlovid針對XBB毒株,相較于原始毒株,IC50數(shù)據(jù)僅高出1.3倍。

從上述數(shù)據(jù)來看,Paxlovid對omicron的多個變種毒株,依然有著不錯的保護效果。

與此同時,Paxlovid還有著降低Long-covid的效果。

所謂Long-covid,簡單來說就是新冠痊愈后的長期影響,可能包括體溫升高、干咳、疲憊等不良反應,還極有可能引發(fā)部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)病癥。

11月6日,美國最大的退伍軍人事務衛(wèi)生系統(tǒng),發(fā)表了一篇名為《Nirmatrelvir and the Risk of Post-Acute Sequelae of COVID-19》的研究。

結(jié)果顯示,Paxlovid可將Long-covid出現(xiàn)的風險降低26%,急性期后死亡風險降低48%,急性期后住院風險降低30%。

從數(shù)據(jù)上來看,Paxlovid的保護效果或許不能算太強。畢竟,新冠疫苗能夠?qū)W秘克戎導致的Long-covid發(fā)生率減少74%。

但是,在目前Long-covid治療除了疫苗無藥可用的情況下,Paxlovid的效果已經(jīng)足以讓人欣慰。

02Paxlovid三大局限性

當然,任何一款藥物都不能過于神化,Paxlovid也是如此。根據(jù)目前的研究來看,Paxlovid已經(jīng)確證了3大局限性。

首先,只有在癥狀發(fā)作5天內(nèi)接受Paxlovid治療才有相應的效果,且越早接受治療效果越好。根據(jù)Paxlovid三期臨床研究,在癥狀發(fā)作后3天內(nèi)和5天內(nèi)開始治療,相對風險分別降低了88.9%和87.8%。

使用時間的限制,對于國內(nèi)使用來說或許存在一定挑戰(zhàn)。根據(jù)現(xiàn)有規(guī)定,只有抗原或核酸陽性患者才有資格開設處方。

而正常情況下,只有在出現(xiàn)癥狀后的第2、3天才能顯示抗原陽性。也正因此,對于患者來說,Paxlovid的用藥時間顯得非常急迫。

其次,對于沒有基礎疾病的普通人來說,Paxlovid并沒有太好的治療效果。上述提及的EPIC-HR臨床,針對的是高風險人群,例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風險因素。

FDA對其緊急使用授權(quán),也僅限于:陽性、體重至少40公斤、有高風險發(fā)展為嚴重COVID-19(包括住院或死亡)的輕度至中度成人和兒童患者。

針對普通群體的EPIC-SR臨床,Paxlovid最終已失敗告終。今年6月份,輝瑞發(fā)布的EPIC-SR臨床結(jié)果顯示,Paxlovid治療組雖然有降低風險的效果,但均未能顯示出統(tǒng)計學意義,即有效性大概率是偶然事件。

另外,Paxlovid沒有預防效果。

為了測試Paxlovid預防效果,輝瑞針對2957名密集成年人展開研究,即新冠抗原檢測陰性,但96小時內(nèi)接觸過新冠肺炎患者的人群。

對于這部分人群,分別接受Paxlovid的5天及10天療程預防感染。

結(jié)果顯示,與接受安慰劑的參與者相比,接受5天療程者新冠檢測陽性幾率降低了32%,接受10天療程者陽性幾率低37%。但與普通人群臨床一樣,這兩個結(jié)果均沒有統(tǒng)計學意義。

總的來說,三大局限性會嚴格限定Paxlovid的使用群體。

03 對年輕人“不靈”?

除了確證性的局限性之外,Paxlovid還存在一些尚未確證的局限性。

根據(jù)現(xiàn)有研究來看,Paxlovid在Omicron肆虐期間,對年輕群體的改善效果就存在一定疑慮。

8月24日,在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的研究《Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge》(Nirmatrelvir即為Paxlovid),便向外界提出了這一疑惑。

研究由以色列最大的醫(yī)療機構(gòu)發(fā)起的,研究時間從2022年1月8日持續(xù)到3月31日,正好是Omicron突變株流行期間。

結(jié)果顯示,Paxlovid老年人依然有效。

在4.3萬名65歲以上的新冠患者中,接受 Paxlovid 治療的患者中僅有11人住院,住院率為每10萬人14.7例;而在未經(jīng) Paxlovid 治療的患者中766人住院治療,住院率每10萬人58.9例。

但對于中年人來說,效果似乎不夠明顯。

在6.6萬名40-64歲人群中,接受 Paxlovid 治療的新冠患者住院率為每10萬人15.2例,未接受治療的患者為每10萬人15.8例,二者相差并不大。

那么問題來了,為什么“濃眉大眼”的Paxlovid也玩起了雙標,對待年輕人和老年人還有兩副面孔?

對于出現(xiàn)這一問題的原因,目前并無定論。

在一些研究人員看來,這或許是因為奧密克戎毒力的下降,導致年輕人感染病毒后癥狀較輕;并且,新冠疫苗接種率的提升,也使得人們的對新冠病毒抵抗力增強,最終差異不夠顯著。

當然,這僅是猜測。實際上,上述提及的研究也有局限性。一方面,這僅僅只是一項回顧性研究,其中會參雜諸多因素導致結(jié)論存在偏差;

另一方面,雖然觀察樣本超過10萬人,但接受Paxlovid治療的受試者僅有3902名,僅占比2%。過小的樣本,或許也導致結(jié)果的偏差。

究竟是虛驚一場,還是在Omicron流行期間對中年人效果不夠顯著,還有待輝瑞后續(xù)通過更多臨床數(shù)據(jù)來證明。

04復陽問題何解?

Paxlovid另外一個需要解決的問題,是復陽問題。

自Paxlovid獲得緊急使用授權(quán)以來,復陽的案例不斷涌現(xiàn),甚至是白宮首席醫(yī)療顧問福奇、美國總統(tǒng)拜登在使用Paxlovid后也沒能逃脫復陽的命運。

這可不是偶然。根據(jù)一項大型臨床數(shù)據(jù),接受輝瑞Paxlovid治療的患者中,7天和30天新冠復陽率分別為3.53%和5.4%。

不過,這項研究是在德爾塔流行期間進行的。在奧密克戎流行期間患者的復陽率數(shù)據(jù)究竟如何,尚未有明確答案。

為什么使用Paxlovid會出現(xiàn)復陽呢?目前尚未有明確答案,僅有科學家們提出的數(shù)種假說。

其中,最接近真相的假說,是藥物暴露不足。

由于服用Paxlovid的時間是在出現(xiàn)癥狀的五天內(nèi),這時身體的免疫系統(tǒng)還沒能被完全激活,而Paxlovid已經(jīng)將病毒載量降低到了不會有任何臨床癥狀的水平。

這也就解釋了,為什么服用Paxlovid后,癥狀會在五天內(nèi)消失。

但實際上,人體內(nèi)可能還隱匿著一些新冠病毒。在藥物被代謝完后,人體的免疫系統(tǒng)卻沒有被完全激活,這些病毒就會再次興風作浪。

因此,此前輝瑞CEO也曾提出,在服用完一個療程Paxlovid后,如果新冠癥狀出現(xiàn)反復,醫(yī)生應該再給患者第二個療程用藥。言下之意,就是要加療程。

對于這一猜測,F(xiàn)DA也是頗為認可,要求輝瑞對服用 Paxlovid 后出現(xiàn)復陽的患者,測試使用第二療程 Paxlovid的影響。并且在2023年9月30日之前報告第二療程臨床試驗的初步數(shù)據(jù)。

如果成功,那么輝瑞的用藥將成功增加一個療程,對于Paxlovid的來說這也未必不是一件好事。

當然,這僅是假設。最終能否解決復陽問題,需要輝瑞去尋找答案。

05總結(jié)

對于新冠口服藥來說,需求必然不是問題,影響天花板的問題之一,自然就成了“是否能成為家庭常備用藥。

眼下,Paxlovid網(wǎng)售放開,無疑宣告了新冠口服藥未來具有較高的天花板。

雖然Paxlovid占得先機,但對于國產(chǎn)新冠口服藥來說未嘗不是機會。畢竟,Paxlovid存在一些局限性,國產(chǎn)口服藥可以借此彎道超車。

另外,Paxlovid的過于高昂的定價,也給了國產(chǎn)新冠口服藥更大的生存空間。

國產(chǎn)新冠口服藥的市場之戰(zhàn)早已打響,入局者包括眾生藥業(yè)、先聲藥業(yè)、君實生物、科興制藥、歌禮制藥等。

未來,只有滿足療效、經(jīng)濟價值,才有可能成為最終的王者。

關(guān)鍵詞: 風險降低 蛋白酶抑制劑 基礎疾病

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