2010年，漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腫瘤研究所在Trends in Molecular Medicine上發(fā)表了一篇名為《癌癥患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞：挑戰(zhàn)和前景》的文章，這或許是最早提出腫瘤“液體活檢”概念的文章之一。

所謂液體活檢，是指通過(guò)血液、尿液、唾液等體液對(duì)疾病進(jìn)行診斷的技術(shù)。因?yàn)闊o(wú)創(chuàng)、分析全面等特點(diǎn)，是我們對(duì)抗疾病的一大利器。

當(dāng)前，液體活檢最具代表性的便是我們熟知的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷產(chǎn)品（NIPT）。過(guò)去十幾年，憑借依從性、性能等優(yōu)勢(shì)，NIPT占據(jù)唐氏綜合癥篩查領(lǐng)域C位。

【資料圖】

液體活檢技術(shù)也為腫瘤診治提供了新思路。在漢堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腫瘤研究所發(fā)布論文后的十余年時(shí)間里，腫瘤液體活檢技術(shù)發(fā)展如火箭一般神速。

如今，這一技術(shù)已廣泛用于腫瘤的早篩、伴隨診斷、預(yù)后檢測(cè)等眾多領(lǐng)域。對(duì)此，有人稱(chēng)之為“腫瘤診治領(lǐng)域的革命”。

也正是在這場(chǎng)大變革中，全球范圍內(nèi)一批批明星公司涌現(xiàn)：

海外誕生了包括Grail、Guardant Health等估值超50億美金的巨頭，國(guó)內(nèi)也出現(xiàn)了和瑞基因、燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、諾輝健康、海普洛斯、華得森、鹍遠(yuǎn)基因、基準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)頭羊。

但即便如此，腫瘤液體活檢技術(shù)依然“年輕”，還有諸多難點(diǎn)有待藥企們?nèi)スタ?。換句話說(shuō)，腫瘤液體活檢這艘火箭還有很大的騰飛空間。

那么，未來(lái)誰(shuí)能和它一起騰空呢？

推開(kāi)腫瘤早篩大門(mén)

對(duì)于腫瘤早篩公司來(lái)說(shuō)，必然要感謝液體活檢技術(shù)的發(fā)展。畢竟，腫瘤早篩公司賴(lài)以生存的技術(shù)基礎(chǔ)，便是“液體活檢”。

不管是壞死、凋亡或者是正常的生理活動(dòng)，腫瘤細(xì)胞都會(huì)在血液里留下痕跡，包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等。

以循環(huán)腫瘤DNA為例，正常人與腫瘤患者的這一指標(biāo)差距明顯。健康人群中的血漿中，循環(huán)腫瘤DNA范圍為0至100 ng/mL，平均濃度為30 ng/mL；而在腫瘤患者體內(nèi)，平均濃度可達(dá)180 ng/m，最高可高達(dá)1000 ng/mL。

正是這些差異，給我們創(chuàng)造了“滴血驗(yàn)癌”的可能性。全球早篩巨頭Grail便是利用檢測(cè)循環(huán)腫瘤DNA的原理，開(kāi)發(fā)了性能極為突出的泛癌種早篩產(chǎn)品Galleri。

目前，Galleri可以篩查近50種癌癥。雖然性能還不夠完美，大部分癌種和早期患者檢出率并不高，但已經(jīng)是顛覆性時(shí)代產(chǎn)品。

即便是美國(guó)，也只有五種癌癥具有篩查“金標(biāo)準(zhǔn)”，而這五種癌癥的患者群體占比僅有29%。也就是說(shuō)，超過(guò)70%的腫瘤患者，至今沒(méi)有一個(gè)很好的篩查手段。Galleri的出現(xiàn)，為不少患者帶來(lái)了“更好”的選擇。

基于此，Grail母公司因美納預(yù)計(jì)Galleri全年銷(xiāo)售額將達(dá)7000萬(wàn)-9000萬(wàn)美元。在上市第一個(gè)完整年度，能夠取得如此成績(jī)可謂相當(dāng)不錯(cuò)。

國(guó)內(nèi)早篩明星公司們，同樣基于液體活檢技術(shù)在乘風(fēng)破浪。目前，已經(jīng)上市的燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、諾輝健康，均有基于液體活檢的早篩產(chǎn)品落地。

隨著商業(yè)化的持續(xù)推進(jìn)，這些產(chǎn)品勢(shì)必會(huì)打開(kāi)國(guó)內(nèi)玩家的想象空間。

攪動(dòng)伴隨診斷格局

作為革命性技術(shù)，液體活檢顛覆的不僅是篩查領(lǐng)域，同時(shí)還有診斷領(lǐng)域。

長(zhǎng)期以來(lái)，組織活檢一直是腫瘤學(xué)診斷評(píng)估和基因組分析的標(biāo)準(zhǔn)工具。所謂組織活檢，即從患者體內(nèi)切取、鉗取或穿刺取出病變組織，進(jìn)行分析的一種手段。

就該技術(shù)而言，存在諸多弊端。例如，依從性不佳，導(dǎo)致難以在治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。更重要的是，不適用于部分晚期腫瘤患者。因?yàn)檫@些患者，可能并沒(méi)有足夠的組織樣本可以進(jìn)行分子層面上的檢測(cè)。

面對(duì)組織活檢的痛點(diǎn)，液體活檢無(wú)疑是非常不錯(cuò)的補(bǔ)充。畢竟，一管血就足夠了。也正因此，近年來(lái)全球液體活檢伴隨診斷產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，從無(wú)到有，處于蓬勃發(fā)展之中。

目前，海外企業(yè)發(fā)展處于領(lǐng)先狀態(tài)。2016年以來(lái)，F(xiàn)DA獲批的液體活檢伴隨診斷產(chǎn)品的技術(shù)平臺(tái)，從PCR到NGS，基因檢測(cè)通量越來(lái)越高；靶點(diǎn)也從最早的EGFR和PIK3CA，發(fā)展到EGFR/BRCA1/2/PIK3CA/ALK，適應(yīng)癥范圍越來(lái)越廣。

當(dāng)然，國(guó)內(nèi)并沒(méi)有落后太多，突破口同樣率先來(lái)自PCR領(lǐng)域。2018年1月，艾德生物的Super-ARMS?EGFR 基因突變檢測(cè)試劑盒獲批，成為我國(guó)首個(gè)基于液體活檢技術(shù)上市的伴隨診斷試劑。

在NGS領(lǐng)域，以燃石醫(yī)學(xué)為代表的國(guó)內(nèi)企業(yè)也在快速推進(jìn)。燃石醫(yī)學(xué)便朗清得到了默克的認(rèn)可。去年11月份，燃石醫(yī)學(xué)宣布朗清用于默克口服MET抑制劑tepotinib在中國(guó)大陸的伴隨診斷注冊(cè)。

如今，組織活檢雖然依然是診斷評(píng)估和基因組分析的金標(biāo)準(zhǔn)。但隨著液體活檢技術(shù)的發(fā)展和成熟，越來(lái)越多基于液體活檢技術(shù)的伴隨診斷產(chǎn)品上市后，未嘗不會(huì)對(duì)傳統(tǒng)勢(shì)力們帶來(lái)一定影響。

引領(lǐng)MRD監(jiān)測(cè)發(fā)展

液體活檢對(duì)診療有著深刻影響的，還有MRD監(jiān)測(cè)領(lǐng)域。

MRD即微小殘留病灶，指癌癥患者在治療中或治療后，體內(nèi)仍有殘留的惡性腫瘤細(xì)胞存在。

簡(jiǎn)單理解，就是治療后那些僥幸逃脫的腫瘤細(xì)胞，含量或許微乎其微，但仍有可能會(huì)引起患者癌癥復(fù)發(fā)。因此，癌癥患者治療后都需要監(jiān)控MRD，以監(jiān)測(cè)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

MRD檢測(cè)并非新概念，過(guò)去在白血病等血液瘤的治療中，基于流式細(xì)胞術(shù)和PCR技術(shù)的檢測(cè)產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用。

但隨著液體活檢技術(shù)的發(fā)展之后，實(shí)體腫瘤MRD監(jiān)測(cè)也已經(jīng)迎來(lái)突破。2021年4月，Guardant Health宣布其Guardant Reveal上市。

該產(chǎn)品通過(guò)血液檢測(cè)的方式，就能夠在7天內(nèi)檢測(cè)出患者殘留疾病狀態(tài)，腫瘤醫(yī)生可以用來(lái)識(shí)別結(jié)直腸癌的高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)患者。

在結(jié)直腸癌領(lǐng)域之外的實(shí)體瘤領(lǐng)域，也有越來(lái)越多的證據(jù)表明，基于液體活檢技術(shù)的MRD檢測(cè)，能夠給患者帶來(lái)更好的預(yù)后管理。

對(duì)于這一機(jī)會(huì)，國(guó)內(nèi)企業(yè)自然也在行動(dòng)。例如，泛生子便預(yù)計(jì)今年其實(shí)體瘤MRD技術(shù)將取得重大的里程碑式的進(jìn)展。

而臻和科技則在日前宣布，在經(jīng)過(guò)前期臨床研究和技術(shù)性能驗(yàn)證后，將實(shí)體瘤MRD產(chǎn)品，從肺癌和結(jié)直腸癌，拓展到了泛癌種。

雖然國(guó)內(nèi)企業(yè)的MRD檢測(cè)產(chǎn)品，均需經(jīng)過(guò)大規(guī)模前瞻性臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證性能。但基于液體活檢的MRD檢測(cè)產(chǎn)品前景，顯然已經(jīng)不需要質(zhì)疑。

總結(jié)

過(guò)去10年，液體活檢技術(shù)為癌癥診療開(kāi)辟了新途徑，為腫瘤個(gè)性化治療提供了重要的臨床機(jī)會(huì)。得益于此，腫瘤患者的診療情況得到了極大的改善。

不過(guò)，這并不意味著腫瘤液體活檢技術(shù)已經(jīng)非常成熟。雖然該技術(shù)推動(dòng)了早篩、伴隨診斷以及MRD檢測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展，但目前依然存在諸多問(wèn)題需要我們解決，例如提高檢測(cè)性能等。

通過(guò)技術(shù)和對(duì)行業(yè)的理解，使得產(chǎn)品能夠不斷升級(jí)，以滿足更多臨床未滿足需求，依然是藥企們需要努力的方向。

未來(lái)，腫瘤液體活檢技術(shù)依然會(huì)持續(xù)發(fā)展，市場(chǎng)規(guī)模也會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)。誰(shuí)能做的更好，無(wú)疑會(huì)與這艘“火箭”一起騰空，打開(kāi)天花板。

文／黃愷

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關(guān)鍵詞： 結(jié)直腸癌 循環(huán)腫瘤細(xì)胞 臨床研究