作為首款獲批的國產(chǎn)新冠藥物,阿茲夫定格外引人注目。這款抗病毒藥最初獲批用于艾滋病毒感染治療,上市僅一年有余,還沒有來得及在臨床中大規(guī)模應(yīng)用,就“撞上”了特殊情形造就的商業(yè)化機(jī)會。不論對真實生物還是其背后的操盤手王朝陽而言,這都更像是一個“意外”。
(相關(guān)資料圖)
在微信小程序“蹲點”幾天后,陜西姑娘王念終于為父母搶購到一瓶“新冠特效藥”阿茲夫定片。“我家在農(nóng)村,父母雖然還沒有感染,但有很多基礎(chǔ)病,萬一感染了再去開藥根本來不及。”
王念對于這款“新冠特效藥”的了解大半來自小紅書和抖音,其中最重要的兩點認(rèn)知是:“在早期吃能夠縮短病程、緩解癥狀;但是有副作用,要遵醫(yī)囑服用。”
在北京工作的王慧巖也在密切關(guān)注各個互聯(lián)網(wǎng)問診平臺的到貨消息,希望為自己年近80歲的爺爺奶奶買一瓶藥——兩位老人均已出現(xiàn)咳嗽、低燒等新冠感染癥狀。
阿茲夫定爆火的源頭,是在2022年7月25日,國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)將其用于治療普通型COVID-19成年患者。12月中旬,多個醫(yī)藥平臺開始提供對阿茲夫定的開方、售賣服務(wù),為“王念們”提供了買藥的可能性。
不過,現(xiàn)階段阿茲夫定的供應(yīng)量并不充足。各個社媒平臺上有許多消費(fèi)者正在“求藥”。阿茲夫定背后的真實生物科技有限公司(下稱“真實生物”)隨之受到關(guān)注。
2022年8月4日,也就是阿茲夫定獲批作為新冠治療藥物后一星期,這家醫(yī)藥企業(yè)遞交了港交所招股書。阿茲夫定的爆火,是對其商業(yè)模式的最佳背書。
但是如同疫情早期的口罩、前段時間的布洛芬所面臨的情況,一時火爆不代表長期的行情。阿茲夫定的商業(yè)化未來,還充滿不確定性。
緊俏的“平替”新冠特效藥
2022年7月25日,國家藥監(jiān)局按照藥品特別審批程序,進(jìn)行應(yīng)急審評審批,附條件批準(zhǔn)河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請。
“附條件”意味著真實生物需要自批準(zhǔn)之日起三年內(nèi),提交阿茲夫定對SARS-CoV-2病毒流行變種的藥效學(xué)研究等材料,否則其獲得的審批可能會被撤回。
盡管如此,這也無法改變阿茲夫定“國產(chǎn)首款上市的新冠藥物”的頭銜。在此之前的2022年2月11日,國家藥監(jiān)局按照同樣的程序,附條件批準(zhǔn)了美國新冠藥物輝瑞Paxlovid的進(jìn)口注冊。
雖然獲批時間短、業(yè)界對其副作用仍在爭論,但阿茲夫定成為了人們?yōu)閿?shù)不多的、可以規(guī)避新冠重癥風(fēng)險的選擇。
至今,國內(nèi)已有三款新冠藥物獲批,分別是兩款進(jìn)口藥輝瑞Paxlovid、默沙東莫諾拉韋(2022年12月29日獲批),以及阿茲夫定。
與進(jìn)口藥相比,阿茲夫定的一大優(yōu)勢在于價格——Paxlovid最新醫(yī)保定價為1890元/盒(30片);莫諾拉韋國內(nèi)定價尚未確定,但其在美國是700美元一個療程,高于Paxlovid的美國定價;而阿茲夫定的醫(yī)保定價是270元/瓶(35片),即使按照400余元的黃牛售價也比Paxlovid便宜不少。
此外,阿茲夫定的供應(yīng)量比進(jìn)口的Paxlovid更充足。據(jù)澎湃新聞援引一位上海三甲醫(yī)生的消息,Paxlovid貨源很緊張,有時甚至供不上來,但是阿茲夫定的供應(yīng)相對充足。
北京大興區(qū)人民醫(yī)院的一位醫(yī)生則告訴市界,經(jīng)過問診可以開具Paxlovid的處方,但Paxlovid的供應(yīng)量較少,“需要的話,得每天10點搶”。
不過,阿茲夫定的供應(yīng)量充足是相對Paxlovid而言的。王慧巖已經(jīng)連續(xù)多日關(guān)注小程序的售藥信息,但多次刷新后,頁面顯示的仍是“近期無貨”。目前在“新冠病毒吧”等社交平臺,不乏用戶發(fā)帖尋求阿茲夫定的購買渠道。
據(jù)病毒學(xué)專家常榮山對《中國企業(yè)家》雜志表示:“阿茲夫定的臨床顯示,主要縮短對輕癥和普通型患者的改善時間?!币簿褪钦f,在感染早期服藥,能夠一定程度上減輕重癥風(fēng)險、縮短病程。而由于60歲以上人群是新冠重癥和死亡的高風(fēng)險人群,理論上,把握早期的治療窗口尤為重要。
洶涌的需求,也滋生了市場中的灰色空間。
1月3日,一位北京黃牛告訴市界,由于缺貨,阿茲夫定售價“一天一個樣”。
當(dāng)天19時許,他手中的藥已售完,當(dāng)天售價400元/瓶,超出多個線上平臺定價的330元/瓶。他表示:“明天還會到貨,明天多少錢我現(xiàn)在也不知道”。
1月4日11時許,市界再次聯(lián)絡(luò)這位黃牛,其表示阿茲夫定售價已上浮到460元/瓶。而且“不散出,100瓶打包出售,需要自行約順豐、貨拉拉去指定地點自提”。據(jù)其透露:山東有人可以散出,能保證是從醫(yī)院出貨。
(1月4日阿茲夫定黃牛定價,圖片由黃牛提供)
“煤老板”跨界做醫(yī)藥
阿茲夫定的爆火,除了需求量增加,還源于這是一類新藥。真實生物及產(chǎn)業(yè)鏈廠商在產(chǎn)能籌措、渠道鋪設(shè)等方面需要時間。
最初,阿茲夫定是在2021年7月作為艾滋治療藥物通過國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn),并由真實生物委托北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)。
據(jù)中泰證券預(yù)估,考慮儲備與治療需求,假設(shè)用藥人群在0.1-1億人份之間。即有0.1到1億人,每人需要進(jìn)行每天5片,5天一療程的治療,那么市場需求量為2.5億至25億片。
根據(jù)《河南日報》報道,2022年8月2日,真實生物的平頂山自有生產(chǎn)廠房開始投產(chǎn),標(biāo)志著該公司具備了年產(chǎn)10億阿茲夫定片的自產(chǎn)能力。
目前,真實生物并未公布其包括自產(chǎn)和代生產(chǎn)在內(nèi)的全部產(chǎn)能。但其在招股書中預(yù)計,未來“總計劃年產(chǎn)能將增加到約30億片阿茲夫定”。
然而,產(chǎn)能的釋放無疑需要時間。
由于是新藥,在過往的一年多時間中,阿茲夫定臨床應(yīng)用較少。山東省公共衛(wèi)生臨床中心的一位醫(yī)生稱:“目前臨床上阿茲夫定主要還是用于治療新冠病毒感染,在我們單位它還沒有用于治療艾滋病,艾滋病的常用藥經(jīng)典方案并沒有變?!边@一說法也得到了一位患有艾滋的人士佐證:“它是種新藥,感染者還沒有吃過,它具體的副作用或者感受我們都不清楚?!?/p>
從這個角度而言,上市一年有余的阿茲夫定,還沒有來得及“深入滲透”到臨床層面,就“撞上”了特殊情形造就的商業(yè)化機(jī)會。
而這不論對真實生物還是其背后的操盤手王朝陽而言,都更像是一個“意外”。
阿茲夫定研發(fā)成果最初誕生在鄭州大學(xué)的實驗室之中。據(jù)大河報對發(fā)明人???biāo)的采訪,是因“一次偶然的機(jī)會”,常俊標(biāo)結(jié)識了商人王朝陽,后者成為日后推動阿茲夫定商業(yè)化的關(guān)鍵角色。
2003年至2007年間,???biāo)歷任新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院副院長、鄭州大學(xué)副校長等職。期間,其主導(dǎo)了一種創(chuàng)新核苷類抗病毒藥物的研發(fā)——也就是日后的阿茲夫定,并于2007年將研發(fā)成果申請專利。
王朝陽有跡可循的商業(yè)實踐,同樣開始于2003年。
王朝陽是河南省平頂山市魯山縣人。平頂山以煤而興,曾有“黑色煤城”“中央煤倉”之稱。王朝陽曾是在平頂山礦業(yè)蓬勃發(fā)展年代中,累積財富的一份子。
公開工商信息顯示,2003年,王朝陽成為了平頂山市石龍區(qū)劉莊工業(yè)煤炭公司金井煤礦的法人,這家企業(yè)現(xiàn)已注銷。同年,王朝陽還出資成立了平頂山市寶源焦化有限公司,至今,王朝陽仍透過寶源焦化,持有平頂山市石龍區(qū)金井煤業(yè)、平頂山裕隆金井煤業(yè)兩家企業(yè)股份。
2007年,王朝陽還與人合伙成立了嵩縣聚鑫礦業(yè),該公司目前也已經(jīng)注銷。
從2010年開始,王朝陽逐漸開始涉足房地產(chǎn)開發(fā)、物業(yè)租賃、資產(chǎn)拍賣等領(lǐng)域。這段時間內(nèi),平頂山市的資源型城市經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型頗顯成效,2011年平頂山煤炭產(chǎn)業(yè)在生產(chǎn)總值中的比重已下降到19%。或許正是這種背景,促使王朝陽開始多領(lǐng)域布局。
比如其在2010年之后,先后成立了房地產(chǎn)企業(yè)河南照邦置業(yè)有限公司、朝陽置業(yè)有限公司。幾乎在同一段時間,王朝陽也把目光轉(zhuǎn)向了醫(yī)藥。
2011年12月16日,王朝陽旗下的北京興宇中科投資有限公司與鄭州大學(xué)訂立技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議,收購阿茲夫定專利。2012年,河南真實成立。興宇中科及鄭州大學(xué)于2013年5月14日進(jìn)一步訂立補(bǔ)充協(xié)議,將相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)予河南真實。
2013年,河南真實獲準(zhǔn)進(jìn)行阿茲夫定用于治療艾滋病毒感染的IND臨床試驗。通常情況下,藥物臨床研究需要分為四個階段:Ⅰ期臨床試驗,Ⅱ期臨床試驗,Ⅲ期臨床試驗和IV期臨床研究(藥物上市后監(jiān)測)。
河南真實已分別在2015、2019年完成阿茲夫定用于治療艾滋病毒感染的I期、II期臨床試驗。
2020年,真實生物獲批直接在國內(nèi)啟動阿茲夫定用于治療新冠病毒感染的III期臨床試驗。
在此期間,王朝陽于2019年注冊成立境外公司,用于控股境內(nèi)運(yùn)營實體河南真實。
具體來說,王朝陽于2019年9月26日注冊成立真實生物,真實生物也是本次赴港上市的主體。接下來,王朝陽分別于英屬處女群島、香港設(shè)立兩家中介控股公司,分別為Genuine BVI(英屬處女群島)和Genuine UK(香港)。
2020年4月,Genuine HK從興宇中科及其他股東處,收購了河南真實15.05%股權(quán)。2020年10月,Genuine HK再次從河南真實原有股東處收購股權(quán),收購?fù)瓿珊?,河南真實一度由Genuine HK全資持有。
不過,在2021年、2022年,真實生物還進(jìn)行了A輪和B輪融資,引入其他股東。
根據(jù)香港上市規(guī)則,目前王朝陽、三聯(lián)創(chuàng)投、Creative Summit構(gòu)成真實生物的一組控股股東,王朝陽為實際控制人。截至招股書發(fā)布,王朝陽合計持有真實生物48.61%股權(quán)。
前景仍有不確定性
根據(jù)招股書,興宇中科向鄭州大學(xué)支付的阿茲夫定專利轉(zhuǎn)讓費(fèi)為4000萬元。而截至2022年4月完成5.63億元B輪融資后,真實生物投后估值為約35.58億元。
用4000萬投資撬動近36億元估值,押注阿茲夫定無疑是一筆劃算的生意。
事實上成立至今,真實生物也曾布局其他產(chǎn)品管線,但阿茲夫定始終是其商業(yè)化的最大“看點”。
目前,真實生物還布局了抗HFMD(手足口)病毒藥物、實體瘤治療藥物、AIS(宮頸原位腺癌)治療藥物等產(chǎn)品。
其中,僅有一類實體瘤治療藥物哆希替尼開始了早期臨床試驗,其余產(chǎn)品大多處于臨床前階段??紤]到創(chuàng)新藥從臨床前研發(fā)到上市,基本需要10到15年時間。真實生物其余產(chǎn)品的商業(yè)化道路還很漫長。
因此,阿茲夫定堪稱“全村希望”。
根據(jù)招股書,在2020年、2021年、2022年前五個月,真實生物是一家尚未有收入的公司,陷在虧損之中。根據(jù)招股書,2020年真實生物虧損1.51億元,2021年虧損1.97億元,2022年前五個月虧損2.18億元。
值得一提的是,由于阿茲夫定用于艾滋病毒感染治療及新冠病毒感染治療都是“附條件批準(zhǔn)”。這意味著未來真實生物還需進(jìn)行相應(yīng)的試驗、并提交相應(yīng)數(shù)據(jù)等。這不僅導(dǎo)致業(yè)界對真實生物的質(zhì)疑,也為其后續(xù)商業(yè)化進(jìn)程的順利開展帶來了一絲不確定性。
2022年11月,美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士、免疫學(xué)研究從業(yè)者周葉斌曾撰文指出,阿茲夫定存在完整臨床試驗數(shù)據(jù)尚未公布、試驗招募人數(shù)較少、不同臨床試驗終點有差異等疑點,呼吁更加詳細(xì)的數(shù)據(jù)公開。
此外,周葉斌特別提到,根據(jù)阿茲夫定獲批抗HIV藥物的臨床二期非劣性試驗結(jié)果,阿茲夫定在遺傳毒性試驗里“Ames試驗、CHL染色體畸變試驗和體內(nèi)小鼠微核試驗結(jié)果均為陽性”。
遺傳毒性是某個化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力。也就是說,阿茲夫定存在致基因組突變現(xiàn)象。
業(yè)界對這一遺傳毒性的影響仍有爭議。市界就此詢問一位北京三甲醫(yī)院的醫(yī)生,其認(rèn)為“影響不大,尤其是對老年病患來說”。
真實生物和阿茲夫定面臨的另一個挑戰(zhàn)是接下來多個競品或?qū)@批,與其搶占市場空間。據(jù)安信證券,國內(nèi)有望于2023年上半年迎來多個新冠藥物獲批上市。
其中,日本制藥企業(yè)鹽野義的Ensitrelvir已提交了新藥上市申請相關(guān)準(zhǔn)備資料。國產(chǎn)藥物方面,近日先聲藥業(yè)SIM0417完成III期臨床的1209例患者入組工作,根據(jù)江蘇藥品監(jiān)督公眾號披露,其預(yù)計最快于2023年2月獲批上市。此外君實生物VV116也于近日在《新英格蘭雜志》發(fā)表了其“頭對頭”輝瑞Paxlovid的3期臨床數(shù)據(jù)(頭對頭研究即直接比較研究)。
這意味著從商業(yè)角度而言,留給真實生物為阿茲夫定做渠道建設(shè)的時間窗口是緊張的。
目前,在沒有太多藥物可以選擇的情況下,許多人仍將涌向阿茲夫定。
經(jīng)過幾天的嘗試后,王慧巖按照社交平臺上別人分享的“購買攻略”,也終于在網(wǎng)上買到了一瓶阿茲夫定片?!澳壳拔以诤颖鞭r(nóng)村的爺爺奶奶還是輕癥,但為了以防萬一,我還是會給他們買藥備著?!?/p>
參考資料
《破局者阿茲夫定 | 極刻》,大河財立方 王魯峰、段偉朵、王磊彬
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