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不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南(試行)
2022年3月31日,英國蘇格蘭地區(qū)首次報(bào)道不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎(acute severe hepatitis of unknown aetiology in children,ASHep-UA),此后全球多個(gè)國家或地區(qū)出現(xiàn)此類病例,且重癥病例占比較高,引起廣泛關(guān)注。2022年4月12日以來,歐洲疾病預(yù)防控制中心和世界衛(wèi)生組織(WHO)官方網(wǎng)站多次公布此病相關(guān)信息。2022年4月23日,WHO發(fā)布了診斷建議,但因病因不明,對(duì)治療方案尚無推薦意見。我國尚無相關(guān)病例報(bào)告。為切實(shí)強(qiáng)化該病的早期識(shí)別和規(guī)范診療,全力提升救治效果,我委根據(jù)相關(guān)報(bào)道和文獻(xiàn),結(jié)合肝炎診療實(shí)踐,形成《不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎診療指南(試行)》。一、流行概況2022年3月31日,英國蘇格蘭地區(qū)報(bào)道5名兒童在3周內(nèi)發(fā)生不明原因嚴(yán)重肝炎,患兒年齡為3~5歲。2022年4月5日,英國向WHO報(bào)告10歲以下健康兒童中不明原因急性肝炎病例有所增加,患兒多有嘔吐、黃疸,伴轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)。截至2022年5月20日,歐洲監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示,該病可見于各年齡段兒童,5歲以下多見;住院患兒中14.1%需住重癥監(jiān)護(hù)病房。2022年5月27日,WHO公布,33個(gè)國家報(bào)告650例疑似病例,至少38例需肝移植,死亡9例?,F(xiàn)有證據(jù)未發(fā)現(xiàn)各病例之間存在明顯的流行病學(xué)關(guān)聯(lián),尚不支持其為傳染性疾病。二、病因和發(fā)病機(jī)制不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎的病因和發(fā)病機(jī)制尚在研究中。目前WHO認(rèn)為,盡管將腺病毒感染作為病因的假說有一定合理性,但腺病毒通常引起低齡兒童輕度、自限性的消化道或呼吸道感染,不能完全解釋該病一些較嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),故該病與腺病毒的關(guān)聯(lián)需進(jìn)一步明確。大部分患兒未接種過新冠病毒疫苗,不支持該病與新冠病毒疫苗副作用有關(guān)的假說。其他致病因素尚在探索中,例如新冠肺炎流行期間,腺病毒流行水平較低致兒童易感性增加;出現(xiàn)新型腺病毒;腺病毒合并新冠病毒感染;新冠病毒感染并發(fā)癥導(dǎo)致超級(jí)抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞活化,從而引起兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征等。對(duì)其他病原體的探索也在進(jìn)行中,非感染性因素也需進(jìn)一步排除。三、臨床表現(xiàn)急性起病,多表現(xiàn)為乏力和納差、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等消化道癥狀,隨之出現(xiàn)尿色黃赤,皮膚、鞏膜黃染,部分患兒可有大便顏色變白、肝臟腫大、發(fā)熱和呼吸道癥狀,個(gè)別可有脾臟腫大。少數(shù)病例可在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為急性肝衰竭,出現(xiàn)黃疸進(jìn)行性加重、肝性腦病等表現(xiàn)。四、病例定義(一)疑似病例:自2021年10月1日起,患有急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎)且血清轉(zhuǎn)氨酶>500 IU/L(ALT或AST),年齡在16歲及以下。(二)流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例:自2021年10月1日起,與疑似病例密切接觸的任何年齡的急性肝炎(非甲、乙、丙、丁、戊型肝炎)患者。(三)目前暫無確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)。疑似病例和流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例須注意排除藥物、常見非肝炎病毒感染(如EB病毒、巨細(xì)胞病毒等)、自身免疫性疾病、遺傳代謝病等所致肝炎。五、急性肝衰竭的診斷疑似病例或流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例同時(shí)符合以下3條標(biāo)準(zhǔn):1.急性發(fā)作的肝臟疾病,沒有慢性肝病的證據(jù);2.有嚴(yán)重肝損傷的生化證據(jù);3.維生素K不能糾正的凝血異常,且滿足以下2條之一:(1)凝血酶原時(shí)間(PT)≥15s或國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)≥1.5,伴肝性腦??;(2)PT≥20s或INR≥2,伴或不伴肝性腦病。六、實(shí)驗(yàn)室檢查根據(jù)病情需要進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)室檢查,以輔助明確病因和判斷病情等。(一)常規(guī)檢查。血常規(guī)和網(wǎng)織紅細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及尿、便常規(guī)等指標(biāo)。(二)血生化檢查。1.肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素和直接膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸等。2.其他:血電解質(zhì)、血糖、乳酸、血氨、腎功能、心肌酶譜等。(三)凝血功能檢查。PT、凝血酶原活動(dòng)度、INR和活化部分凝血活酶時(shí)間等。(四)病原學(xué)檢查。在除外甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒感染的情況下,應(yīng)盡可能留取多種樣本以便進(jìn)行病因?qū)W調(diào)查,包括血液(全血和血漿)、呼吸道(鼻咽或口咽拭子、鼻咽吸取物等)、糞便和尿樣本等。若臨床需要穿刺檢查,可保存組織樣本。建議優(yōu)先進(jìn)行下列病原學(xué)檢查。無條件檢測(cè)時(shí),應(yīng)積極收集標(biāo)本并妥善保存?zhèn)錂z。1.核酸檢測(cè):合適標(biāo)本為血液、呼吸道或組織樣本,有條件者盡量完成新冠病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、人皰疹病毒6型、人腸道病毒(腸道病毒通用型)、單純皰疹病毒、腺病毒(注意試劑可檢測(cè)的腺病毒型別,應(yīng)盡量包括腺病毒40/41型)、細(xì)小病毒B19型等病毒核酸檢測(cè);有吐瀉等胃腸道癥狀者,可用大便標(biāo)本進(jìn)行人腺病毒、輪狀病毒及諾如病毒等核酸檢測(cè)。2.抗原檢測(cè):有吐瀉等胃腸道癥狀者,可在大便標(biāo)本中進(jìn)行腺病毒、輪狀病毒、諾如病毒等抗原檢測(cè)。3.血清特異性抗體檢測(cè):有條件者盡量完成新冠病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒B19型和單純皰疹病毒等病毒特異性IgM和IgG檢測(cè)。4.上述病原學(xué)檢查陰性,臨床高度疑似的感染者,可對(duì)血、肝穿刺組織等樣本進(jìn)行宏基因組二代測(cè)序。(五)其他檢查。根據(jù)臨床診治需要可進(jìn)行毒物篩查、藥物檢測(cè)、免疫功能檢查、自身免疫性抗體檢查及遺傳代謝病篩查等。(六)肝穿刺活檢。根據(jù)病情診治需要確定是否進(jìn)行肝穿刺活檢,活檢組織可進(jìn)行病理和病原學(xué)等檢查。七、影像學(xué)表現(xiàn)(一)腹部超聲。建議首選。超聲檢查可用于評(píng)估肝臟大小、輪廓、硬度、肝實(shí)質(zhì)回聲、膽囊膽道及腹水等情況,還可作為肝移植前的評(píng)估手段。(二)腹部核磁共振成像??筛鶕?jù)患兒情況酌情選擇。八、治療措施應(yīng)采取對(duì)癥和支持治療為主的綜合救治措施,要密切觀察病情變化,評(píng)估精神狀態(tài),監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),預(yù)防并發(fā)癥。肝衰竭患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至有救治能力的醫(yī)院。(一)肝炎期治療。1.一般治療及護(hù)理:(1)休息:減少體力消耗,避免劇烈運(yùn)動(dòng);出現(xiàn)黃疸、嘔吐、乏力、納差時(shí),應(yīng)適當(dāng)臥床休息。(2)營養(yǎng)支持:保證熱量攝入,對(duì)能進(jìn)食的患兒給予高碳水化合物、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食,并補(bǔ)充多種維生素。進(jìn)食不足者需靜脈補(bǔ)充。(3)監(jiān)測(cè)病情變化,積極糾正低白蛋白血癥、低血糖、水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂,警惕肝衰竭等并發(fā)癥。2.對(duì)癥治療:酌情選用護(hù)肝藥物,有膽汁淤積者可使用熊去氧膽酸等;注意保持大便通暢,便秘者可使用乳果糖,以減少毒物吸收。(二)肝衰竭治療??赊D(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房,在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下給予生命支持治療。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的密切協(xié)作有助于提高患者存活率。1.液體治療:應(yīng)限制靜脈輸液總量,避免使用含乳酸的液體,根據(jù)血糖水平調(diào)整葡萄糖輸注速率,維持電解質(zhì)平衡,注意糾正低白蛋白血癥。如出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定,應(yīng)予液體復(fù)蘇。2.肝性腦病和顱內(nèi)高壓:保持環(huán)境安靜;減少不必要的刺激;謹(jǐn)慎使用鎮(zhèn)靜藥物;及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療可能使病情加重的因素,包括感染、休克、消化道出血、急性腎損傷和水電解質(zhì)紊亂等;有腦水腫、顱內(nèi)高壓者,可予甘露醇、高滲鹽水和利尿劑等。3.高氨血癥:血氨明顯升高或伴有肝性腦病時(shí),應(yīng)將蛋白攝入量降至1g/kg/d;給予乳果糖等口服或高位灌腸促進(jìn)排便,減少腸道內(nèi)氨的吸收;靜脈輸注精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等促進(jìn)氨的排泄;酌情使用支鏈氨基酸。若仍無效或血氨嚴(yán)重增高,應(yīng)考慮血液凈化治療。4.凝血功能障礙:靜脈補(bǔ)充維生素K1;有活動(dòng)性出血或侵入性操作時(shí)補(bǔ)充新鮮冰凍血漿和/或血小板,纖維蛋白原降低(<1g/L)可予冷沉淀物等;若無活動(dòng)性出血或侵入性操作,不建議常規(guī)給予血液制品糾正凝血異常,以避免液體超載等輸血相關(guān)不良反應(yīng)。5.呼吸衰竭:出現(xiàn)缺氧時(shí)予鼻導(dǎo)管吸氧,仍不緩解或加重者,酌情予無創(chuàng)或有創(chuàng)通氣。6.心血管功能障礙:維持有效循環(huán)血容量;出現(xiàn)血壓降低、心功能障礙者可予升壓和強(qiáng)心藥物維持適當(dāng)血壓,改善心肌收縮力。7.急性腎損傷:減少或停用利尿劑,避免使用腎毒性藥物,維持有效血容量。伴低血壓者可選用特利加壓素或去甲腎上腺素聯(lián)合白蛋白輸注。藥物治療后仍有嚴(yán)重少尿或無尿、液量超載、血清肌酐進(jìn)行性升高、嚴(yán)重電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂者可予腎替代治療。8.控制繼發(fā)感染:疑有繼發(fā)感染時(shí)應(yīng)在留取相關(guān)病原學(xué)標(biāo)本后開始抗菌藥物治療,病原明確后根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整,感染控制后盡早停用。9.體外肝臟支持治療:主要用于常規(guī)治療不能緩解的嚴(yán)重凝血異常、肝性腦病等,或作為肝移植前的過渡治療??勺们檫x用血漿置換、血液灌流及血漿吸附等。10.肝移植:對(duì)內(nèi)科治療無效的嚴(yán)重肝衰竭患者,應(yīng)盡早組織多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評(píng)估,決定是否行肝移植。九、防控措施(一)加強(qiáng)手衛(wèi)生,注意佩戴口罩和飲食衛(wèi)生等。(二)在臨床工作中,醫(yī)務(wù)人員需采取標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施,一旦發(fā)現(xiàn)疑似病例,應(yīng)按照要求及時(shí)上報(bào)。
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