基因治療是目前最受關注和最有前景的新藥研發(fā)方向之一，不過遞送一直是最關鍵的挑戰(zhàn)，對整個領域的發(fā)展有相當重要的影響。目前常見的遞送方法包括病毒載體和非病毒載體。

非病毒遞送中，將腸道細菌作為遞送載體正在醫(yī)藥研發(fā)領域興起。細菌載體基因治療即是通過基因編輯和合成生物學等技術，將治療疾病的基因整合到非致病細菌的基因組中，構建工程菌株并遞送到人體部位，譬如腸道，使之在體內發(fā)揮 “藥物工廠” 的作用，生產出基因藥物，治療調節(jié)腸道代謝或免疫治療相關疾病。

成立于2019年的和度生物技術有限公司（CommBio Therapeutics，以下簡稱“和度生物”）即是國內首批從事細菌載體基因治療的新藥研發(fā)公司之一。其核心研發(fā)思路在于通過腸道遞送基因工程菌等方法調節(jié)腸道免疫、代謝等功能和疾病信號，通過CRISPR-Cas9等基因編輯方法，將潛在的疾病治療基因整合至細菌染色體的特定位點，構建基因工程菌并將之開發(fā)成一種活性生物藥，目前主要針對代謝和自身免疫疾病等領域。

目前，和度生物已啟動了數(shù)個針對不同疾病的基因工程菌項目，包括苯丙酮尿癥、炎癥性腸病等代謝罕見病和自身免疫疾病，首批優(yōu)先項目已在準備與三甲醫(yī)院合作開展臨床研究（IIT），計劃在2023年開始臨床試驗。

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在和度生物創(chuàng)始人兼CEO向斌博士看來，基因工程菌最大的優(yōu)勢在于能夠人為引入調節(jié)特定疾病信號的基因，這也使得基因工程菌在人體內發(fā)揮的功能和作用機理都更為清楚直接，其效果更類似靶向治療。

近年來，越來越多的研究也讓醫(yī)學界認識到，多數(shù)疾病特別是慢性疾病發(fā)病的原因都是起源于免疫或者代謝等腸道功能失調。這些疾病既包括腸道系統(tǒng)疾病比如炎癥性腸病和結直腸癌，也包括通過腸-腦軸等生理調控通路導致的其他器官疾病，譬如神經系統(tǒng)疾病。傳統(tǒng)的藥物方法學過去幾十年的努力仍然不能在這些慢性疾病中取得治療突破。

相對的，在人體腸道中住著上萬億個細菌，其存在就能幫助人體消化食物、制造維生素并且訓練機體的免疫系統(tǒng)。利用這些微生物群落來直接影響腸道功能、改善人體健康也就成了各大藥企及科研機構順理成章的想法，而所謂的細菌載體基因治療并是基于這一理念而成（其技術原理可參見前文）。

據(jù)悉，相較于以AAV（腺相關病毒）等為載體的基因治療產品，細菌載體基因治療產品在藥物安全性、治療效果以及藥物價格等方面有著明顯的潛在優(yōu)勢：

從安全性方面考慮，細菌載體基因治療產品所選擇的載體大多是對人體沒有危害的益生菌，安全性有保障、治療也更具針對性，藥物在人體之間的差異性較小。微生物載體還可以實現(xiàn)腸道局部遞送，使得藥物安全性更加可控； 在具體治療效果上，相對于AAV載體受承載基因數(shù)量和大小限制，細菌載體能夠整合多個靶點基因，實現(xiàn)多靶點治療以達到更好的藥物療效； 在成本上，細菌載體基因治療產品在研發(fā)成本上同樣具有較大優(yōu)勢，待研發(fā)完成其終端價格也會顯現(xiàn)優(yōu)勢，從而惠及更多患者。

企業(yè)供圖

向斌博士表示，和度生物希望未來不僅能將基因工程菌遞送到腸道，也能遞送到身體的更多部位如肺部、皮膚等，從而治療更多的人體疾病?！懊鎸χ袊黝惣膊↓嫶蟮幕颊呋鶖?shù)，研發(fā)多數(shù)人能夠負擔得起的創(chuàng)新藥也應該是廣大生物醫(yī)藥企業(yè)應該關注的問題?！?/p>

不過，相應的技術壁壘也較高。向斌博士表示，“從技術層面上看，基因編輯相對容易操作，但難點在于如何結合疾病生物學設計基因工程，并將基因工程菌開發(fā)為活體藥物。”

值得關注的是，目前在海外，細菌載體基因治療也受到了跨國巨頭的關注。今年11月，Novome Biotechnologies宣布與羅氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）達成一項戰(zhàn)略合作，利用Novome專有的基因工程微生物藥物（GWMMs）技術平臺設計和開發(fā)細菌菌株，使其能表達和遞送特定的治療分子至人類腸道的病灶靶點，以治療炎癥性腸?。↖BD）等疾病。它們要做的也正是通過合成生物學手段構建治療性基因工程菌，開發(fā)能治愈疾病的新型活體療法。

團隊方面，和度生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官向斌博士有十多年在跨國公司研發(fā)中心從事臨床前新藥研發(fā)工作，曾在諾華（中國）生物醫(yī)學研究有限公司領導創(chuàng)新團隊從腸道生物學角度探索疾病機制并尋找新的藥物方法學，負責包括小分子藥物和AAV基因治療新藥研發(fā)項目的臨床前研究； 聯(lián)合創(chuàng)始人成大臣博士，同樣是擁有近20年行業(yè)經驗，曾在新藥臨床前研究、藥物臨床開發(fā)與藥物CMC開發(fā)生產等諸多領域從事過研發(fā)和運營工作。

與此同時，公司還邀請了多位外部專家構成科學委員會充當“外腦”，譬如原諾華（中國）生物醫(yī)學研究有限公司總經理和哈佛大學教授李恩博士，專注神經退行性疾病的中科院裴鋼院士，以及藥物研發(fā)領域資深毒理科學家、現(xiàn)任中國藥理學會安全藥理學專業(yè)委員會主任委員的汪巨峰博士等。

截至目前，和度生物已先后完成天使輪、戰(zhàn)略輪、Pre-A輪融資。其中Pre-A輪融資由鼎暉投資領投，道遠資本、隆門資本與中盈鑫達跟投。據(jù)悉，明年年初公司即將開啟新一輪融資工作，用于推動部分項目進入人體試驗。

關鍵詞： 基因工程 活體 細菌