【導(dǎo)讀】前不久，谷歌和哈佛大學(xué)聯(lián)手發(fā)布人腦神經(jīng)3D連接圖，涵蓋人腦一百萬分之一的信息，但數(shù)據(jù)已經(jīng)塞滿了1400塊1T硬盤！現(xiàn)在，這個研究團(tuán)隊(duì)表示，這些發(fā)現(xiàn)還只是個開始。

去年夏天，哈佛大學(xué)和谷歌的研究人員聯(lián)合發(fā)布了第一張部分人腦的連接圖。 針頭大小的組織被保存下來，用重金屬染色，切成5000片，并在電子顯微鏡下成像。

這些保存下來的組織，僅占整個人類大腦的百萬分之一。然而，對其進(jìn)行描述和記載的數(shù)據(jù)卻高達(dá)1.4PB，其中包括了神經(jīng)細(xì)胞、血管等顏色鮮艷的顯微鏡圖像。

「這就像發(fā)現(xiàn)了一個新大陸一樣，」論文的資深作者、哈佛大學(xué)的Jeff Lichtman說。

目前，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在人體組織中發(fā)現(xiàn)了一系列令人費(fèi)解的特征，包括在其他動物中從未見過的新型細(xì)胞，例如軸突卷曲并相互盤旋的神經(jīng)元，以及擁有兩個軸突，而不是一個軸突的神經(jīng)元。

不過Lichtman表示，這些發(fā)現(xiàn)只是皮毛：要繪制對大腦組織的完全搜索樣本，其難度不亞于開車駛過北美每一條道路。

Lichtman一直致力于創(chuàng)建和研究類似的神經(jīng)全連接圖——繪制一張完整或部分完整的活體大腦內(nèi)所有神經(jīng)連接的綜合圖。這張圖是了解大腦的主人如何思考、感覺、移動、記憶、感知等的關(guān)鍵。

然而，這類大腦連接圖不會很快問世，因?yàn)樗诩夹g(shù)上是不可行的。

Lichtman表示，其中一個問題就是數(shù)據(jù)量太大，可能達(dá)到ZB級，這相當(dāng)于當(dāng)今整個世界存儲內(nèi)容的很大一部分。

事實(shí)上，目前唯一建立了大腦綜合連接圖的物種是秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans），一種不起眼的蛔蟲。

科學(xué)家們從蠕蟲、蒼蠅、老鼠和人類中積累的大量連接組數(shù)據(jù)，已經(jīng)對神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生了強(qiáng)大的影響。最近，繪制大腦神經(jīng)連接的技術(shù)發(fā)展越來越快，Lichtman 等人追尋已久的大規(guī)模連接圖終于成為了現(xiàn)實(shí)。

上圖取自哈佛大學(xué)和谷歌研究人員從僅1立方毫米的人類大腦皮層編譯出的連接組。它的大小為1.4PB，是有史以來創(chuàng)建的最詳細(xì)、最復(fù)雜的連接組。

不同的生物體通常在很多方面差異很大，科學(xué)家需要確認(rèn)分類才能得出結(jié)論。大規(guī)模連接組學(xué)可以為神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展提供空前的動力，其作用堪比快速、簡單的基因組測序技術(shù)對基因組學(xué)的推動作用。

最近，對線蟲的研究也證明了這一點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)表明，科學(xué)家有時可以根據(jù)連接組的知識來預(yù)測動物的行為。然而，這些成功也揭示了大規(guī)模連接組學(xué)在處理更復(fù)雜的生物大腦之前還需要走多遠(yuǎn)。

從連接預(yù)測動物行為

實(shí)際上，大約35年前，科學(xué)家就完成了線蟲的第一張大腦全接線圖。

盡管線蟲的大腦中只有302個神經(jīng)元，但在當(dāng)時，這項(xiàng)努力已經(jīng)堪稱壯舉?？茖W(xué)家通過在電子顯微鏡圖像的打印輸出圖上，手繪神經(jīng)元連接，經(jīng)過近15年的艱苦努力才完成。

現(xiàn)在，利用AI增強(qiáng)的成像技術(shù)，科學(xué)家們在約一個月內(nèi)就可以完成一個秀麗隱桿線蟲的大腦神經(jīng)連接圖的繪制。

神經(jīng)科學(xué)家可以在一個實(shí)驗(yàn)中繪制幾種蠕蟲的腦連接圖，在不同特征或處于不同生命階段的個體之間進(jìn)行比較，還能在圖上疊加特征成像，了解在復(fù)雜行為期間神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的觸發(fā)方式。

這種方法已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)展。在今年9月發(fā)表在《細(xì)胞》上的一篇報告中，科學(xué)家們使用蠕蟲連接組來描述了自然界中最復(fù)雜的行為之一：性。

研究人員使用視頻和成像技術(shù)，在線蟲交配過程中記錄和追蹤了線蟲腦細(xì)胞的活動，視頻顯示，這些蠕蟲以蛇形模式在彼此周圍滑行，熒光蛋白發(fā)出的白光表示神經(jīng)元的活動，沿著它們纖細(xì)的身體斷時續(xù)地閃爍。

線蟲神經(jīng)系統(tǒng)的3D模型。 線蟲只有302個神經(jīng)元，因此它是第一個（也是迄今為止唯一的）可以編譯出完整、詳細(xì)的連接組的動物。

科學(xué)家將復(fù)雜的交配行為分解為尋找伴侶、交配和休息等子類。然后將神經(jīng)元活動映射到蠕蟲的連接組上，以識別在交配過程中處理環(huán)境信息的大腦機(jī)制。

據(jù)該研究論文的第一作者、神經(jīng)科學(xué)家Vladislav Susoy介紹，由此產(chǎn)生的大腦活動圖在研究中使用的8種蠕蟲之間顯示出高度一致，以至于可以用來預(yù)測第9種蠕蟲的行為。

因此，科學(xué)家們決定通過實(shí)驗(yàn)來檢驗(yàn)這個預(yù)測。以一種新的蠕蟲為例，他們精確地移除了這種蠕蟲與「轉(zhuǎn)動」有關(guān)的五個神經(jīng)元中的一個，結(jié)果，蠕蟲果然失去了轉(zhuǎn)動的能力。

Susoy說：「這種聯(lián)系如此清晰，真是令人驚訝。」

研究斑馬魚大腦的哈佛大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Florian Engert稱，這篇論文是該領(lǐng)域的「里程碑」，因?yàn)樗褂眠B接組來考察復(fù)雜的行為。他表示，連接組正在成為一種關(guān)鍵資源。

「它可以作為研究神經(jīng)元回路如何運(yùn)作的工具和數(shù)據(jù)庫?！苟鞲裉貙?shí)驗(yàn)室的神經(jīng)科學(xué)家和博士后研究員 Gregor Schuhknecht 說。

不過，除了解釋動物行為的基礎(chǔ)之外，連接組學(xué)研究還可以揭示關(guān)于這些行為如何連接到大腦的微妙細(xì)節(jié)。

Lichtman表示，大腦可以用無數(shù)種方式做事。我的猜測是，在幾乎所有情況下，大腦神經(jīng)系統(tǒng)很少采用最簡單的路徑，因?yàn)樗脑O(shè)計并不簡單。

例如，一段時間以來人們都知道，對線蟲而言，幼蟲和成蟲的神經(jīng)元之間的連接形式是明顯不同的。為了了解大腦整個發(fā)育過程中的變化。

在最近《自然》上的一篇文章中，Lichtman，Samuel and Mei Zhen 等研究人員比較了八個基因完全相同的蛔蟲幼蟲和成蟲之間神經(jīng)元連接方式的差異。

根據(jù)論文第一作者Daniel Witvliet的說法，這項(xiàng)研究最有趣的發(fā)現(xiàn)是，盡管這些蠕蟲在基因上是相同的，但它們大腦中神經(jīng)細(xì)胞之間的連接有多達(dá)40%是不同的。

這一發(fā)現(xiàn)表明了對大量大腦鏈接圖進(jìn)行比較的重要性?！改悴荒苤皇钦f，"我們已經(jīng)繪制了蠕蟲連接組圖"，因?yàn)槊總€連接組都是略有不同的?！筗itvliet說。

Lichtman說，這一發(fā)現(xiàn)表明存在兩類連接：可變的連接和一致的連接。如果事實(shí)證明，動物需要建立更一致的連接，來支持生存所必需的神經(jīng)活動，那么他認(rèn)為，一些連接的變化程度可能成為連接組中重要特征的標(biāo)志。

「如果可以比較多個連接組，就可能看出特征上的重要差異，而不是完全隨機(jī)的。」Lichtman說。

他表示，在未來，連接組學(xué)能定期分析多個個體的大腦，比較健康和不健康的動物、年輕和年老的動物等等?！肝艺J(rèn)為，一旦繪制大腦神經(jīng)連接圖成為平常之事，這很可能會成為現(xiàn)實(shí)?！?/p>

神經(jīng)科學(xué)的「nof 1」問題

然而，解決大規(guī)模的連接組學(xué)的問題，說起來容易，做起來難。

目前來說，在神經(jīng)映射技術(shù)方面的確有了一定的進(jìn)展，但是整個領(lǐng)域仍然存在Lichtman所說的「n of 1」的問題。

也就是說，即便是繪制一個人的大腦線路圖，也不是一項(xiàng)可以輕易完成的任務(wù)，尤其是這個物種要比蠕蟲復(fù)雜得多。

哈佛大學(xué)的教授Aravinthan D.T. Samuel也同意這一觀點(diǎn)：「我認(rèn)為連接組學(xué)在大多數(shù)情況下就像珠穆朗瑪峰的探險。做過一次之后，就認(rèn)為自己已經(jīng)完成了?！?/p>

而這也正是連接組學(xué)研究面臨的一個重大障礙，特別是對復(fù)雜的生物來說。

比如，當(dāng)Lichtman和他的同事正在繪制人腦片段時，他們發(fā)現(xiàn)一處非常的奇怪。但是卻也無從得知這是一個政策現(xiàn)象還是由于這個人獨(dú)有歷史和基因而產(chǎn)生的特殊案例。

當(dāng)然，如果能繪制出100個人類大腦的等效樣本，那么這些問題也就可以略知一二了。但不幸的是，每個大腦都有1.4PB的信息，這么做顯然是不太可能的。

不過，即便還不能進(jìn)行大規(guī)模研究，連接組學(xué)也取得了很多重要的進(jìn)展。

尤其是果蠅（Drosophila melanogaster）方面的工作，可謂是進(jìn)展神速，無論是幼蟲（有大約10,000個神經(jīng)元）還是成蟲（有大約135,000個神經(jīng)元）。

2019年，谷歌與Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所以及劍橋大學(xué)合作，通過Flood-Filling Network算法和TPU芯片，將果蠅大腦切分成數(shù)千個40納米的超薄切片，并且使用透射電子顯微鏡生成每個切片的圖像，產(chǎn)生了40萬億像素以上的果蠅大腦影像，然后將2D圖像排列對齊形成完整果蠅大腦的3D圖像。

首次成功重建了果蠅大腦神經(jīng)元的3D模型，但并未揭示有關(guān)果蠅大腦神經(jīng)元「連接性」的信息。

40 萬億像素下的果蠅大腦重建

2020年，谷歌與Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所的FlyEM團(tuán)隊(duì)等，發(fā)布了「半腦」連接組（ 「hemibrain」 connectome），繪制的圖像涵蓋了25000個神經(jīng)元，按體積計算，大約占果蠅大腦的三分之一。

這是當(dāng)時最大、最詳盡的果蠅大腦地圖，包含了對果蠅大腦中神經(jīng)元連接的高度詳細(xì)的繪制。

黑腹果蠅大腦部分突觸連接的「半腦」連接組映射

今年的10月，神經(jīng)科學(xué)家在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)了似乎能夠幫助果蠅進(jìn)行導(dǎo)航的多達(dá)幾十種新的神經(jīng)元類型和電路。

這項(xiàng)工作被譽(yù)為揭示蒼蠅如何納入感官信息并將其轉(zhuǎn)化為行動的一個重要里程碑。

能夠比較不同物種的基因組也有很大的價值。

今年7月，Allen大腦研究所、普林斯頓大學(xué)和Baylor醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家合作發(fā)布了一個數(shù)據(jù)集，其中包含了小鼠視覺新皮層中20萬個腦細(xì)胞的精細(xì)結(jié)構(gòu)和連接。

該項(xiàng)目花了五年時間完成，代表了迄今為止最大的小鼠數(shù)據(jù)集。

這只是整個大腦的一個開始，但即使這么多也意味著，研究人員第一次可以比較兩種哺乳動物——小鼠和人類的部分連接組。

什么是連接組學(xué)解釋不了的？

連接組學(xué)的成功，對科研人員來說，可能是苦樂參半。

多年來，連接組學(xué)受到的最多的批評就是，它不足以解釋大腦是如何運(yùn)作的。

盡管在幾十年前，人類就掌握了一張秀麗隱桿線蟲的大腦地圖，但科學(xué)家們?nèi)噪y以就其神經(jīng)功能得出有意義的結(jié)論。

對Lichtman來說，解析更復(fù)雜的大腦里面近乎無限的相互聯(lián)系是一個巨大的挑戰(zhàn)，它考驗(yàn)著人類和人工智能的極限。

連接組學(xué)的另一個限制是它沒有告訴人們?nèi)魏侮P(guān)于連接強(qiáng)度的信息，大腦里某個連接是強(qiáng)還是弱我們并不知道。

連接組學(xué)只是告訴研究人員有連接存在。

「如果兩個神經(jīng)元之間有20個連接，但它們都非常弱，」Engert說，「那么如果你想知道信息是如何通過大腦流動的，你需要先知道這些?！?/p>

通過將功能活動映射到果蠅的連接體數(shù)據(jù)上，研究人員發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)回路控制著昆蟲導(dǎo)航能力的重要方面。

神經(jīng)科學(xué)家經(jīng)常假設(shè)，如果一個神經(jīng)元與其他神經(jīng)元建立了聯(lián)系，那么它一定是對它所接觸的神經(jīng)元做了什么。

但Lichtman指出，并不是每一個連接都是有意義的，因?yàn)樯窠?jīng)元在充滿冗余路徑的龐大網(wǎng)絡(luò)中與其他神經(jīng)元建立了數(shù)千個連接。

這也就是為什么有人中風(fēng)了，成千上萬的神經(jīng)元消失了，但他并不會失去記憶。

「大腦有無數(shù)種方式可以做事情，」Lichtman說，「我的猜測是，幾乎在每種情況下，神經(jīng)系統(tǒng)都很少走最簡單的路，因?yàn)樗皇菫榱撕唵味O(shè)計的?！?/p>

連接組學(xué)也幾乎沒有涉及大腦中被稱為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的化學(xué)物質(zhì)，這種化學(xué)物質(zhì)在神經(jīng)元周圍的液體中循環(huán)。

神經(jīng)調(diào)節(jié)劑不同于神經(jīng)元之間的突觸連接中精確釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，它們代表了大腦細(xì)胞之間交流的另一種方式。

Janelia研究院的神經(jīng)科學(xué)家和計算生物學(xué)家Louis Scheffer說，許多神經(jīng)回路在神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的存在下會改變它們的行為。

舉個口胃神經(jīng)節(jié)的例子。

口胃神經(jīng)節(jié)是龍蝦和螃蟹體內(nèi)僅由三個神經(jīng)元組成的回路，這個回路控制著它們胃中肌肉的節(jié)律運(yùn)動。

目前，科學(xué)家們已經(jīng)確定了大約20種神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，它們都可以使這個神經(jīng)節(jié)改變其放電模式。

所以如果要得出一個具體的結(jié)論，來說明運(yùn)動功能在多大程度上是由神經(jīng)元之間的連接來定義的，這恐怕是很難的。

Louis Scheffer將這種神經(jīng)回路稱為「poster child」，意思就是單靠表面上的一個連接體是無法解釋大腦功能的。

Engert說，人們普遍認(rèn)為連接體不足以理解大腦。

但他覺得，迄今為止，大腦連接圖在解釋蛔蟲和蒼蠅的行為方面已經(jīng)取得了不少成功案例，這也說明連接體「肯定會對大腦的信息功能非常有幫助，甚至可能是必要的」。

參考鏈接：

https://www.quantamagazine.org/new-brain-maps-can-predict-behaviors-20211206/

https://royalsocietypublishing.org/doi/pdf/10.1098/rstb.1986.0056

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.29.446289v4

本文來自微信公眾號“新智元”（ID:AI_era），編輯：David 小咸魚 好困，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。

關(guān)鍵詞： 哈佛 人腦 繪出