醫(yī)藥企業(yè)近來(lái)迎來(lái)上市大年,以A股為例,過(guò)去1年共上市約500家公司,其中醫(yī)藥大類(lèi)企業(yè)超過(guò)50家。
醫(yī)藥上市企業(yè)中,港美雙上市的公司有不少,A+H雙上市的公司也有不少,但港+美+A三地上市的醫(yī)藥企業(yè),即將迎來(lái)獨(dú)一份。
11月16日,百濟(jì)神州更新了科創(chuàng)板IPO注冊(cè)稿。11月23日晚,公司發(fā)布了有關(guān)上市發(fā)行安排及初步詢(xún)價(jià)的公告。
公告稱(chēng),公司股票在科創(chuàng)板的預(yù)計(jì)發(fā)行日期為2021年12月2日,初步詢(xún)價(jià)時(shí)間為11月29日。
此次擬公開(kāi)發(fā)行1.15億股(115,055,260 股普通股),在超額配售權(quán)行使前,發(fā)行量占截至今年10月31日已發(fā)行股份總數(shù)和本次擬發(fā)行股數(shù)之和的8.62%。且科創(chuàng)板上市全部為公開(kāi)發(fā)行新股,不涉及老股轉(zhuǎn)讓?zhuān)苿?chuàng)板股票與港股和美股普通股不可相互轉(zhuǎn)換。
這家由“研發(fā)”向“研發(fā)+商業(yè)”轉(zhuǎn)型的生物科技公司,即將成為真正意義上的首家“三地上市”藥企,中金公司及高盛高華擔(dān)任其聯(lián)席保薦人。
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截至美東時(shí)間11月23日收盤(pán),百濟(jì)神州美股市值約為326億美元,約合人民幣近2083億元。港股百濟(jì)神州更是突破2500億港幣。
回到A股,預(yù)計(jì)募資200億元,不超過(guò)股本的10%,這意味著在A股市值上2000億也在意料之中。
生物醫(yī)藥泰斗與商人聯(lián)手帶來(lái)的創(chuàng)新藥,高瓴陪跑
說(shuō)到百濟(jì)神州,就不能不說(shuō)起創(chuàng)始人王曉東。
作為1980年參加高考的人,王曉東的英文水平已經(jīng)算很好。大三起,他開(kāi)始將更多的精力花在閱讀英文原版教科書(shū)上。當(dāng)時(shí),在中美兩國(guó)留學(xué)渠道還不暢通的情況下,美籍分子生物學(xué)家、美國(guó)康奈爾大學(xué)教授吳瑞發(fā)起了CUSBEA項(xiàng)目,旨在選拔優(yōu)秀中國(guó)學(xué)生赴美國(guó)學(xué)習(xí)生物化學(xué)和分子生物學(xué)。
CUSBEA用的是哈佛大學(xué)一年級(jí)研究生考試試卷,考試內(nèi)容是生物化學(xué)和分子生物學(xué),所以試卷用的是英文。早已開(kāi)始閱讀原版教材的王曉東自然很輕松考過(guò)了。
1985年,王曉東赴美留學(xué),1991年,在得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心獲生物化學(xué)博士學(xué)位后,王曉東來(lái)到了同校的分子遺傳系,跟從1985年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主約瑟夫·戈?duì)柎奶购瓦~克爾·布朗從事博士后研究。
到1995年時(shí),王曉東建立了自己的實(shí)驗(yàn)室,開(kāi)始從事細(xì)胞凋亡方面的研究。他創(chuàng)造性揭示了細(xì)胞程序性死亡的凋亡通路,首次發(fā)現(xiàn)了線粒體作為凋亡控制中心的分子機(jī)理,把細(xì)胞凋亡由線粒體的上游調(diào)節(jié)和下游執(zhí)行通路連接起來(lái)。這徹底顛覆了一直以來(lái)對(duì)于線粒體提供能量和代謝場(chǎng)所的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí),對(duì)癌癥等重大疾病的治療意義非凡。
2004年4月,41歲的王曉東當(dāng)選美國(guó)科學(xué)院院士,兩年后又獲“邵逸夫生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)”。
2003年時(shí),王曉東應(yīng)邀回國(guó)創(chuàng)辦了北京生命科學(xué)研究所(簡(jiǎn)稱(chēng)“北生所”)。
來(lái)源:網(wǎng)絡(luò)
王曉東堅(jiān)信無(wú)為而治,但北生所卻得到了國(guó)際科學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)的極高評(píng)價(jià)。
2010年,王曉東這位生物醫(yī)藥圈的泰斗級(jí)人物,遇到了畢業(yè)于MIT和斯坦福商學(xué)院的美國(guó)人歐雷強(qiáng)(原名:John Oyler)。
百濟(jì)神州的官網(wǎng)信息顯示,這位現(xiàn)任董事長(zhǎng)兼CEO在結(jié)束咨詢(xún)顧問(wèn)的職業(yè)生涯后,一直輾轉(zhuǎn)于各家醫(yī)藥企業(yè)擔(dān)任高管。歐雷強(qiáng)專(zhuān)注腫瘤靶向和免疫治療,又深諳企業(yè)運(yùn)營(yíng)之道,在美國(guó)醫(yī)藥界頗有名氣,而彼時(shí)他剛剛離開(kāi)被PPD收購(gòu)的保諾科技。
來(lái)源:百濟(jì)神州官網(wǎng)
兩人聯(lián)手,創(chuàng)立了百濟(jì)神州,“百創(chuàng)新藥,濟(jì)世惠民”,這家公司從創(chuàng)立之初就主要從事靶向和腫瘤免疫治療的藥物研究。
經(jīng)歷了多年的艱難投入期,直到2019年,百濟(jì)似乎才終于迎來(lái)發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
2019年11月,第一個(gè)國(guó)產(chǎn)BTK抑制劑(布魯頓氏酪氨酸激酶)——百悅澤在美國(guó)獲批上市,實(shí)現(xiàn)了本土新藥出?!傲愕耐黄啤薄?020年6月,百悅澤在國(guó)內(nèi)也獲批上市。
2019年12月,國(guó)內(nèi)首個(gè)用于治療尿路上皮癌的抗PD-1單抗藥物——百澤安(替雷利珠單抗注射液)在中國(guó)獲批上市。
這兩款產(chǎn)品都在2020年底的國(guó)家醫(yī)保目錄準(zhǔn)入談判中被成功納入了國(guó)家醫(yī)保目錄。
2020年財(cái)報(bào)顯示,百澤安首年上市銷(xiāo)量達(dá)1.6336億美元,約合人民幣10.55億元;百悅澤在全球銷(xiāo)售額達(dá)4170萬(wàn)美元,約合人民幣2.69億元。
2021年,PARP抑制劑(是一種能夠影響癌細(xì)胞的自我復(fù)制方式的醫(yī)學(xué)用劑,主要用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等病癥)——百匯澤也正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)附條件批準(zhǔn)上市。
過(guò)去10年,百濟(jì)神州依靠創(chuàng)新布局已經(jīng)成功躋身中國(guó)生物制藥行業(yè)的龍頭。
國(guó)際化一直以來(lái)是百濟(jì)神州的重要標(biāo)簽,百濟(jì)神州的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)一個(gè)突出特點(diǎn)便是外籍人士特別多。
打開(kāi)百濟(jì)神州的官網(wǎng)主頁(yè),很容易發(fā)現(xiàn),在38名領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)的主要成員中,從面孔上判斷為華裔的不過(guò)15人,如果加上6名純外籍科學(xué)顧問(wèn),華裔與外籍的數(shù)量之比接近1:2。
天眼查App顯示,此次IPO前百濟(jì)神州已完成9輪融資,其中不乏高瓴資本、摩根士丹利、高盛集團(tuán)等國(guó)內(nèi)外知名機(jī)構(gòu),其中高瓴資本參與多輪一路相伴。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),2014年至今百濟(jì)神州已累計(jì)融資超300億人民幣。
截至IPO前,全球生物科技巨頭安進(jìn)持有百濟(jì)約20.50%股權(quán),為第一大股東,Baker Brothers持有12.81%股權(quán),高瓴資本持有12.35%股權(quán)。但由于百濟(jì)神州任何單一股東所持股權(quán)或表決權(quán)均未超過(guò)30%,且直接持有公司5%以上股份的主要股東之間不存在一致行動(dòng)關(guān)系。因而公司無(wú)控股股東和實(shí)際控制人。
來(lái)源:招股書(shū)
創(chuàng)新藥尚在成長(zhǎng)期就進(jìn)入內(nèi)卷
招股書(shū)援引弗若斯特沙利文分析,2020年全球醫(yī)藥市場(chǎng)總量為1.30萬(wàn)億美元,預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到1.71萬(wàn)億美元,復(fù)合年增長(zhǎng)率為 5.7%。
2020年,中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到約人民幣1.45萬(wàn)億元。預(yù)計(jì)未來(lái)5年,中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)將會(huì)以 9.6%的復(fù)合年增長(zhǎng)率持續(xù)增長(zhǎng),并于2024年達(dá)到人民幣2.29萬(wàn)億元, 2030年達(dá)到人民幣2.99萬(wàn)億元。
其中,消化道和代謝藥物、抗腫瘤藥物及心血管藥物是前三大細(xì)分治療領(lǐng)域,占比分別為 15.3%,13.6%及 12.2%。
癌癥的治療于上個(gè)世紀(jì)得以顯著改善。如今,主要治療方法包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療及腫瘤免疫治療。
全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模2020年達(dá)到1503億美元,預(yù)計(jì)到2025年,其市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到 3048 億美元,2020-2025年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為15.2%。
全球抗腫瘤藥物以靶向藥物為主導(dǎo),占整體市場(chǎng)的60%以上,免疫治療藥物占比超過(guò)化療藥物,市場(chǎng)占比達(dá)23.4%。預(yù)計(jì)到2030年,免疫治療的份額將接近47.6%,而靶向藥物的份額將為42.2%。
腫瘤免疫治療是一種相對(duì)新興的腫瘤治療手段,相關(guān)產(chǎn)品包括細(xì)胞免疫治療、細(xì)胞因子、腫瘤疫苗、抗體及其它腫瘤免疫產(chǎn)品。招股書(shū)援引弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示,2020年全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)達(dá)到了351億美元,并預(yù)計(jì)將以25.3%的復(fù)合年增長(zhǎng)率于2025年擴(kuò)大至1082億美元,還將持續(xù)于2030年增長(zhǎng)至2298億美元,2025年-2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為16.3%。
來(lái)源:招股書(shū)、弗若斯特沙利文
在2020年全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)中,PD-1/PD-L1抑制劑占到80.6%,細(xì)胞因子和腫瘤疫苗、CTLA-4抑制劑以及CAR-T種類(lèi)分別占到了總體市場(chǎng)的9.3%,4.7%以及3.0%。
目前,由于單一類(lèi)型的藥物使用存在各種局限性,藥物的聯(lián)合使用將成為發(fā)展趨勢(shì)。臨床研究表明 PD-1/PD-L1 抗體聯(lián)合化療藥物或其它類(lèi)型的免疫療法可能獲得明顯的療效提升。
除了行業(yè)空間,提起百濟(jì)神州,不得不提起的一個(gè)背景便是中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展史。
其實(shí),從2015年那次被稱(chēng)為中國(guó)創(chuàng)新藥歷史上最重要的“44號(hào)文”出臺(tái)才算正式開(kāi)始的中國(guó)創(chuàng)新藥,從行業(yè)周期上講,應(yīng)該仍處于成長(zhǎng)期。
44號(hào)文重新定義了新藥和仿制藥,把審評(píng)門(mén)檻提高。之前,不管在境外是否上市,只要未在中國(guó)境內(nèi)上市的都叫做新藥,修改后,標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)FDA一致:此前境內(nèi)外都未上市的藥,才能稱(chēng)為新藥。
經(jīng)過(guò)此奠基行為,生物醫(yī)藥行業(yè)成為動(dòng)蕩環(huán)境中的寵兒,資金也一擁而入,本應(yīng)蓬勃發(fā)展的創(chuàng)新藥卻在多重因素下,倏忽間陷入了內(nèi)卷。
根據(jù)E藥經(jīng)理人的報(bào)道:
起初多數(shù)機(jī)構(gòu)并沒(méi)有挑選潛力項(xiàng)目的能力,又想瓜分創(chuàng)新藥發(fā)展的紅利,于是他們只能選擇跟投。有投資人曾向E藥經(jīng)理人坦承機(jī)構(gòu)間的綁定關(guān)系,并表達(dá)了LP(有限合伙人,給機(jī)構(gòu)出錢(qián)的人)對(duì)熱門(mén)靶點(diǎn)的強(qiáng)訴求。
多重因素之下,狂歡下的中國(guó)創(chuàng)新藥創(chuàng)制走向了畸形發(fā)展,也被大家定義為「內(nèi)卷」。所謂的「內(nèi)卷」主要表現(xiàn)在熱門(mén)靶點(diǎn)扎堆、大量me-too藥重復(fù)申報(bào)、投資泡沫巨大。
不過(guò)多位醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)<冶硎?,這樣的泡沫階段可能是行業(yè)發(fā)展必經(jīng)階段,但中國(guó)企業(yè)從源頭上做創(chuàng)新藥,已經(jīng)成為可能,只是需要兩個(gè)關(guān)鍵因素:一是需要面向免疫治療做研究;二是需要團(tuán)隊(duì)的長(zhǎng)期堅(jiān)守。
百濟(jì)神州在其中,很顯然是研究著的堅(jiān)守者之一。
5年虧235億元,日均虧損1285萬(wàn)元
但對(duì)于創(chuàng)新藥廠商來(lái)說(shuō),堅(jiān)守是有代價(jià)的。
2017年開(kāi)始,在營(yíng)收層面,百濟(jì)神州進(jìn)入了收獲期。2017-2020年,百濟(jì)神州的營(yíng)業(yè)收入分別為16.64億元、13.60億元、29.87億元和22.60億元。
但與此同時(shí),公司每年的虧損額分別為5.37億元、48.44億元、66.96億元和105.72億元。虧損額在2020年底達(dá)到了頂峰。
如果算上2016年虧掉的8.2個(gè)億,2016-2020年的5年間,百濟(jì)神州累計(jì)虧掉了234.69億元!
按照過(guò)去5年累計(jì)1826天計(jì)算,百濟(jì)神州平均每天都要虧掉1285萬(wàn)元。
作為虧損最高峰的2020年第四季度,百濟(jì)神州一個(gè)季度虧損近5億美元,相當(dāng)于每天虧損近4000萬(wàn)元人民幣!
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虧損的核心來(lái)源當(dāng)然是研發(fā)費(fèi)用。
2016-2020年,百濟(jì)神州的研發(fā)費(fèi)用分別為6.80億元、17.58億元、46.60億元、64.69億元、84.49億元,每一天每一分每一秒,都是錢(qián)在源源不斷地?zé)?/p>
來(lái)源:Wind
最近三年,百濟(jì)神州的研發(fā)費(fèi)用率分別是為351%、223%和422%。
來(lái)源:招股書(shū)
和同行業(yè)相比,百濟(jì)神州是當(dāng)之無(wú)愧的燒錢(qián)小能手。
來(lái)源:招股書(shū)
大手筆燒錢(qián)的研發(fā)中也凸顯了作為中國(guó)創(chuàng)新藥的領(lǐng)頭人,百濟(jì)神州的國(guó)際化視角。
截至2021年1月,百濟(jì)神州共擁有研發(fā)人員超過(guò)2100名,占員工總數(shù)超過(guò)40%。其中臨床前研究團(tuán)隊(duì)超過(guò)500人,提供了豐富的管線儲(chǔ)備,并已將11款自主研發(fā)臨床前候選藥物推進(jìn)到臨床試驗(yàn)或商業(yè)化階段;臨床開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)超過(guò)1600人,其中超過(guò)1000人在中國(guó),同時(shí)在美國(guó)、歐洲和澳大利亞都有臨床團(tuán)隊(duì)布局。
同時(shí),百濟(jì)神州還有超過(guò)100項(xiàng)臨床試驗(yàn),在超過(guò)35個(gè)國(guó)家和地區(qū)的廣袤空間中同時(shí)鋪開(kāi),其中包括超過(guò)25項(xiàng)III期或潛在注冊(cè)可用的臨床試驗(yàn),總?cè)虢M患者及健康受試者超過(guò)12000人,其中海外入組超過(guò)5700人。
這樣的研發(fā)可謂波瀾壯闊,在百濟(jì)神州燒錢(qián)的路上,高瓴資本一路相伴。
據(jù)天眼查數(shù)據(jù),高瓴資本自2014年11月的A輪開(kāi)始,直到2020年7月的戰(zhàn)略融資,累計(jì)共參與過(guò)8次投資。
錢(qián)也當(dāng)然并沒(méi)有白燒。
據(jù)招股書(shū)介紹,過(guò)去5年百濟(jì)神州燒掉的235億換來(lái)的成果包括是47款已上市或在研產(chǎn)品,其中包括9款商業(yè)化階段藥物、3款已申報(bào)候選藥物和35款臨床階段候選藥物。
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百濟(jì)神州的核心產(chǎn)品百悅澤、百澤安和百匯澤已分別在全球開(kāi)展29、35、12項(xiàng)臨床試驗(yàn)。與同行業(yè)相比,百濟(jì)無(wú)論在已上市產(chǎn)品數(shù)量、已申報(bào)上市數(shù)量、臨床臨床試驗(yàn)開(kāi)展數(shù)量、臨床入組人數(shù)上全面領(lǐng)先。
不過(guò),連年虧損的百濟(jì)神州在2021年第一季度首次扭虧為盈。今年5月,百濟(jì)神州發(fā)布了今年一季度的財(cái)報(bào),收入為6.06億美元,凈利潤(rùn)為6649.5萬(wàn)美元。但盈利的主要原因是,百濟(jì)神州與諾華就百澤安達(dá)成的合作與授權(quán)協(xié)議正式生效,且由此獲得諾華支付的6.5億美元預(yù)付款。
但一個(gè)季度的授權(quán)款項(xiàng)似乎說(shuō)明不了問(wèn)題,根據(jù)招股書(shū)中對(duì)上半年的業(yè)績(jī)預(yù)測(cè),公司2021年上半年預(yù)計(jì)營(yíng)業(yè)收入為40億-55億元,凈虧損在21億元-28億元之間。虧損比例仍然較大。
商業(yè)化路漫漫
百濟(jì)神州的研發(fā)能力顯然已經(jīng)得到了證實(shí),但從商業(yè)化的角度來(lái)看,它卻絕不能算成功。
2018-2020三年間,百濟(jì)神州在百悅澤、百澤安和百匯澤三個(gè)項(xiàng)目上合計(jì)研發(fā)費(fèi)用分別為30.97億、40.03億和7.60億,合計(jì)約89億元左右。
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不過(guò)從產(chǎn)品上市以來(lái)截至2020年底,依靠百澤安、百悅澤(百匯澤還未在報(bào)表中體現(xiàn)收入)的收入僅14億元左右,相比巨額投入來(lái)說(shuō),商業(yè)化成果目前只能算是毛毛雨。
以百澤安為例,其是國(guó)內(nèi)上市的第四款PD-1,在此之前,君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥相應(yīng)產(chǎn)品均已率先登場(chǎng)。而作為對(duì)比,百澤安2020年的銷(xiāo)售額還不足先上市的恒瑞的卡瑞利珠銷(xiāo)售額的四分之一。
對(duì)比一下研發(fā)投入就更慘烈了,截至2020年11月,恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠在國(guó)內(nèi)4個(gè)適應(yīng)癥獲批,投入費(fèi)用不到13億;而百濟(jì)神州替雷利珠只有2個(gè)適應(yīng)癥獲批,但總投入已達(dá)39.3億,是卡瑞利珠的3倍。
百匯澤的競(jìng)爭(zhēng)格局相對(duì)要好于百澤安,但目前尚未見(jiàn)到銷(xiāo)售額體現(xiàn)。
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但就算估值再高,作為剛上市不久的新款產(chǎn)品,銷(xiāo)售未出現(xiàn)一飛升天的局面,錢(qián)卻快燒完了。
這樣的速度似乎連高瓴資本也難以完全支撐。
除了在A股再次IPO,準(zhǔn)備募資200億元擬繼續(xù)投入研發(fā)外,百濟(jì)神州還引入了安進(jìn)等藥企建立戰(zhàn)略合作關(guān)系。
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以與安進(jìn)的合作為例,兩者的合作關(guān)系中表明,公司將在中國(guó)就安加維、倍利妥以及凱洛斯進(jìn)行五年或七年的商業(yè)化經(jīng)營(yíng);期間將與安進(jìn)平分利潤(rùn)或虧損。
商業(yè)化期滿(mǎn)后,公司將有權(quán)保留一款產(chǎn)品,并獲得未保留產(chǎn)品額外五年的在中國(guó)銷(xiāo)售的特許使用費(fèi)。公司還同意在全球范圍內(nèi)針對(duì)實(shí)體瘤以及血液瘤與安進(jìn)共同開(kāi)發(fā)一系列安進(jìn)抗腫瘤管線藥物,百濟(jì)最多貢獻(xiàn)開(kāi)發(fā)服務(wù)和價(jià)值在內(nèi)至多為12.5億美元。
此外,每一款在中國(guó)獲批的管線藥物,公司將獲得其批準(zhǔn)后長(zhǎng)達(dá)七年的商業(yè)化權(quán)利,期間雙方將平分利潤(rùn)或虧損。七年商業(yè)化期滿(mǎn)后,公司有權(quán)獲得未保留管線藥物五年在中國(guó)的特許使用費(fèi)。
也就是說(shuō),為了分?jǐn)偝杀?、獲得商業(yè)化扶植,或者也為了“出?!?,百濟(jì)神州選擇讓渡自己未來(lái)7年的商業(yè)化利益。
百濟(jì)神州目前擁有已上市的存量專(zhuān)利藥3款,所面向市場(chǎng)均將在5年內(nèi)達(dá)到百億美元及以上,而截至2020年底,公司來(lái)自它們的收入才14億人民幣。細(xì)分來(lái)看,存量藥中:
(1)百澤安銷(xiāo)售額僅11億,其面向的PD-1單抗市場(chǎng)2020年約為286億美元,預(yù)計(jì)將于2025年達(dá)到626億美元。
(2)百悅澤銷(xiāo)售額僅3億,預(yù)計(jì)BTK抑制劑市場(chǎng)將會(huì)迎來(lái)迅猛增長(zhǎng),從2020年的72億美元?jiǎng)≡鲋?02025年200億美元左右。
(3)百匯澤目前銷(xiāo)售額還未體現(xiàn)在報(bào)表,預(yù)計(jì)其對(duì)應(yīng)的PARP抑制劑將由2020年24億美元翻5倍至2025年的123億美元。
此外,還有背后多個(gè)即將面市或已到臨床研究后期的管線支撐。
所以,雖然仍在虧損,但依靠創(chuàng)新藥看存量專(zhuān)利藥和管線的估值邏輯,或許百濟(jì)神州仍能獲得資本追捧。
但作為市值2000億的龐然大物,究竟能不能成為新的藥王,市場(chǎng)還需要百濟(jì)神州在商業(yè)化之戰(zhàn)中給出更進(jìn)一步的答案。
本文來(lái)自“華爾街見(jiàn)聞”,作者: 陳晨,36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。
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