醫(yī)藥企業(yè)近來迎來上市大年，以A股為例，過去1年共上市約500家公司，其中醫(yī)藥大類企業(yè)超過50家。

醫(yī)藥上市企業(yè)中，港美雙上市的公司有不少，A+H雙上市的公司也有不少，但港+美+A三地上市的醫(yī)藥企業(yè)，即將迎來獨(dú)一份。

11月16日，百濟(jì)神州更新了科創(chuàng)板IPO注冊稿。11月23日晚，公司發(fā)布了有關(guān)上市發(fā)行安排及初步詢價的公告。

公告稱，公司股票在科創(chuàng)板的預(yù)計發(fā)行日期為2021年12月2日，初步詢價時間為11月29日。

此次擬公開發(fā)行1.15億股（115,055,260 股普通股），在超額配售權(quán)行使前，發(fā)行量占截至今年10月31日已發(fā)行股份總數(shù)和本次擬發(fā)行股數(shù)之和的8.62%。且科創(chuàng)板上市全部為公開發(fā)行新股，不涉及老股轉(zhuǎn)讓，科創(chuàng)板股票與港股和美股普通股不可相互轉(zhuǎn)換。

這家由“研發(fā)”向“研發(fā)+商業(yè)”轉(zhuǎn)型的生物科技公司，即將成為真正意義上的首家“三地上市”藥企，中金公司及高盛高華擔(dān)任其聯(lián)席保薦人。

來源：招股書

截至美東時間11月23日收盤，百濟(jì)神州美股市值約為326億美元，約合人民幣近2083億元。港股百濟(jì)神州更是突破2500億港幣。

回到A股，預(yù)計募資200億元，不超過股本的10%，這意味著在A股市值上2000億也在意料之中。

生物醫(yī)藥泰斗與商人聯(lián)手帶來的創(chuàng)新藥，高瓴陪跑

說到百濟(jì)神州，就不能不說起創(chuàng)始人王曉東。

作為1980年參加高考的人，王曉東的英文水平已經(jīng)算很好。大三起，他開始將更多的精力花在閱讀英文原版教科書上。當(dāng)時，在中美兩國留學(xué)渠道還不暢通的情況下，美籍分子生物學(xué)家、美國康奈爾大學(xué)教授吳瑞發(fā)起了CUSBEA項目，旨在選拔優(yōu)秀中國學(xué)生赴美國學(xué)習(xí)生物化學(xué)和分子生物學(xué)。

CUSBEA用的是哈佛大學(xué)一年級研究生考試試卷，考試內(nèi)容是生物化學(xué)和分子生物學(xué)，所以試卷用的是英文。早已開始閱讀原版教材的王曉東自然很輕松考過了。

1985年，王曉東赴美留學(xué)，1991年，在得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心獲生物化學(xué)博士學(xué)位后，王曉東來到了同校的分子遺傳系，跟從1985年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主約瑟夫·戈爾茨坦和邁克爾·布朗從事博士后研究。

到1995年時，王曉東建立了自己的實驗室，開始從事細(xì)胞凋亡方面的研究。他創(chuàng)造性揭示了細(xì)胞程序性死亡的凋亡通路，首次發(fā)現(xiàn)了線粒體作為凋亡控制中心的分子機(jī)理，把細(xì)胞凋亡由線粒體的上游調(diào)節(jié)和下游執(zhí)行通路連接起來。這徹底顛覆了一直以來對于線粒體提供能量和代謝場所的傳統(tǒng)認(rèn)識，對癌癥等重大疾病的治療意義非凡。

2004年4月，41歲的王曉東當(dāng)選美國科學(xué)院院士，兩年后又獲“邵逸夫生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)獎”。

2003年時，王曉東應(yīng)邀回國創(chuàng)辦了北京生命科學(xué)研究所（簡稱“北生所”）。

來源：網(wǎng)絡(luò)

王曉東堅信無為而治，但北生所卻得到了國際科學(xué)指導(dǎo)委員會的極高評價。

2010年，王曉東這位生物醫(yī)藥圈的泰斗級人物，遇到了畢業(yè)于MIT和斯坦福商學(xué)院的美國人歐雷強(qiáng)（原名：John Oyler）。

百濟(jì)神州的官網(wǎng)信息顯示，這位現(xiàn)任董事長兼CEO在結(jié)束咨詢顧問的職業(yè)生涯后，一直輾轉(zhuǎn)于各家醫(yī)藥企業(yè)擔(dān)任高管。歐雷強(qiáng)專注腫瘤靶向和免疫治療，又深諳企業(yè)運(yùn)營之道，在美國醫(yī)藥界頗有名氣，而彼時他剛剛離開被PPD收購的保諾科技。

來源：百濟(jì)神州官網(wǎng)

兩人聯(lián)手，創(chuàng)立了百濟(jì)神州，“百創(chuàng)新藥，濟(jì)世惠民”，這家公司從創(chuàng)立之初就主要從事靶向和腫瘤免疫治療的藥物研究。

經(jīng)歷了多年的艱難投入期，直到2019年，百濟(jì)似乎才終于迎來發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

2019年11月，第一個國產(chǎn)BTK抑制劑（布魯頓氏酪氨酸激酶）——百悅澤在美國獲批上市，實現(xiàn)了本土新藥出?！傲愕耐黄啤薄?020年6月，百悅澤在國內(nèi)也獲批上市。

2019年12月，國內(nèi)首個用于治療尿路上皮癌的抗PD-1單抗藥物——百澤安（替雷利珠單抗注射液）在中國獲批上市。

這兩款產(chǎn)品都在2020年底的國家醫(yī)保目錄準(zhǔn)入談判中被成功納入了國家醫(yī)保目錄。

2020年財報顯示，百澤安首年上市銷量達(dá)1.6336億美元，約合人民幣10.55億元；百悅澤在全球銷售額達(dá)4170萬美元，約合人民幣2.69億元。

2021年，PARP抑制劑（是一種能夠影響癌細(xì)胞的自我復(fù)制方式的醫(yī)學(xué)用劑，主要用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等病癥）——百匯澤也正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）附條件批準(zhǔn)上市。

過去10年，百濟(jì)神州依靠創(chuàng)新布局已經(jīng)成功躋身中國生物制藥行業(yè)的龍頭。

國際化一直以來是百濟(jì)神州的重要標(biāo)簽，百濟(jì)神州的領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊一個突出特點(diǎn)便是外籍人士特別多。

打開百濟(jì)神州的官網(wǎng)主頁，很容易發(fā)現(xiàn)，在38名領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊的主要成員中，從面孔上判斷為華裔的不過15人，如果加上6名純外籍科學(xué)顧問，華裔與外籍的數(shù)量之比接近1:2。

天眼查App顯示，此次IPO前百濟(jì)神州已完成9輪融資，其中不乏高瓴資本、摩根士丹利、高盛集團(tuán)等國內(nèi)外知名機(jī)構(gòu)，其中高瓴資本參與多輪一路相伴。據(jù)不完全統(tǒng)計，2014年至今百濟(jì)神州已累計融資超300億人民幣。

截至IPO前，全球生物科技巨頭安進(jìn)持有百濟(jì)約20.50%股權(quán)，為第一大股東，Baker Brothers持有12.81%股權(quán)，高瓴資本持有12.35%股權(quán)。但由于百濟(jì)神州任何單一股東所持股權(quán)或表決權(quán)均未超過30％，且直接持有公司5％以上股份的主要股東之間不存在一致行動關(guān)系。因而公司無控股股東和實際控制人。

來源：招股書

創(chuàng)新藥尚在成長期就進(jìn)入內(nèi)卷

招股書援引弗若斯特沙利文分析，2020年全球醫(yī)藥市場總量為1.30萬億美元，預(yù)計到2025年將達(dá)到1.71萬億美元，復(fù)合年增長率為 5.7%。

2020年，中國醫(yī)藥市場規(guī)模達(dá)到約人民幣1.45萬億元。預(yù)計未來5年，中國醫(yī)藥市場將會以 9.6%的復(fù)合年增長率持續(xù)增長，并于2024年達(dá)到人民幣2.29萬億元， 2030年達(dá)到人民幣2.99萬億元。

其中，消化道和代謝藥物、抗腫瘤藥物及心血管藥物是前三大細(xì)分治療領(lǐng)域，占比分別為 15.3%，13.6%及 12.2%。

癌癥的治療于上個世紀(jì)得以顯著改善。如今，主要治療方法包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療及腫瘤免疫治療。

全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模2020年達(dá)到1503億美元，預(yù)計到2025年，其市場規(guī)模將達(dá)到 3048 億美元，2020-2025年的復(fù)合年增長率為15.2%。

全球抗腫瘤藥物以靶向藥物為主導(dǎo)，占整體市場的60％以上，免疫治療藥物占比超過化療藥物，市場占比達(dá)23.4％。預(yù)計到2030年，免疫治療的份額將接近47.6％，而靶向藥物的份額將為42.2％。

腫瘤免疫治療是一種相對新興的腫瘤治療手段，相關(guān)產(chǎn)品包括細(xì)胞免疫治療、細(xì)胞因子、腫瘤疫苗、抗體及其它腫瘤免疫產(chǎn)品。招股書援引弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球腫瘤免疫治療市場達(dá)到了351億美元，并預(yù)計將以25.3%的復(fù)合年增長率于2025年擴(kuò)大至1082億美元，還將持續(xù)于2030年增長至2298億美元，2025年-2030年的復(fù)合年增長率為16.3%。

來源：招股書、弗若斯特沙利文

在2020年全球腫瘤免疫治療市場中，PD-1/PD-L1抑制劑占到80.6%，細(xì)胞因子和腫瘤疫苗、CTLA-4抑制劑以及CAR-T種類分別占到了總體市場的9.3%，4.7%以及3.0%。

目前，由于單一類型的藥物使用存在各種局限性，藥物的聯(lián)合使用將成為發(fā)展趨勢。臨床研究表明 PD-1/PD-L1 抗體聯(lián)合化療藥物或其它類型的免疫療法可能獲得明顯的療效提升。

除了行業(yè)空間，提起百濟(jì)神州，不得不提起的一個背景便是中國創(chuàng)新藥的發(fā)展史。

其實，從2015年那次被稱為中國創(chuàng)新藥歷史上最重要的“44號文”出臺才算正式開始的中國創(chuàng)新藥，從行業(yè)周期上講，應(yīng)該仍處于成長期。

44號文重新定義了新藥和仿制藥，把審評門檻提高。之前，不管在境外是否上市，只要未在中國境內(nèi)上市的都叫做新藥，修改后，標(biāo)準(zhǔn)和美國FDA一致：此前境內(nèi)外都未上市的藥，才能稱為新藥。

經(jīng)過此奠基行為，生物醫(yī)藥行業(yè)成為動蕩環(huán)境中的寵兒，資金也一擁而入，本應(yīng)蓬勃發(fā)展的創(chuàng)新藥卻在多重因素下，倏忽間陷入了內(nèi)卷。

根據(jù)E藥經(jīng)理人的報道：

起初多數(shù)機(jī)構(gòu)并沒有挑選潛力項目的能力，又想瓜分創(chuàng)新藥發(fā)展的紅利，于是他們只能選擇跟投。有投資人曾向E藥經(jīng)理人坦承機(jī)構(gòu)間的綁定關(guān)系，并表達(dá)了LP（有限合伙人，給機(jī)構(gòu)出錢的人）對熱門靶點(diǎn)的強(qiáng)訴求。

多重因素之下，狂歡下的中國創(chuàng)新藥創(chuàng)制走向了畸形發(fā)展，也被大家定義為「內(nèi)卷」。所謂的「內(nèi)卷」主要表現(xiàn)在熱門靶點(diǎn)扎堆、大量me-too藥重復(fù)申報、投資泡沫巨大。

不過多位醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜冶硎?，這樣的泡沫階段可能是行業(yè)發(fā)展必經(jīng)階段，但中國企業(yè)從源頭上做創(chuàng)新藥，已經(jīng)成為可能，只是需要兩個關(guān)鍵因素：一是需要面向免疫治療做研究；二是需要團(tuán)隊的長期堅守。

百濟(jì)神州在其中，很顯然是研究著的堅守者之一。

5年虧235億元，日均虧損1285萬元

但對于創(chuàng)新藥廠商來說，堅守是有代價的。

2017年開始，在營收層面，百濟(jì)神州進(jìn)入了收獲期。2017-2020年，百濟(jì)神州的營業(yè)收入分別為16.64億元、13.60億元、29.87億元和22.60億元。

但與此同時，公司每年的虧損額分別為5.37億元、48.44億元、66.96億元和105.72億元。虧損額在2020年底達(dá)到了頂峰。

如果算上2016年虧掉的8.2個億，2016-2020年的5年間，百濟(jì)神州累計虧掉了234.69億元！

按照過去5年累計1826天計算，百濟(jì)神州平均每天都要虧掉1285萬元。

作為虧損最高峰的2020年第四季度，百濟(jì)神州一個季度虧損近5億美元，相當(dāng)于每天虧損近4000萬元人民幣！

來源：Wind

虧損的核心來源當(dāng)然是研發(fā)費(fèi)用。

2016-2020年，百濟(jì)神州的研發(fā)費(fèi)用分別為6.80億元、17.58億元、46.60億元、64.69億元、84.49億元，每一天每一分每一秒，都是錢在源源不斷地?zé)?/p>

來源：Wind

最近三年，百濟(jì)神州的研發(fā)費(fèi)用率分別是為351%、223%和422%。

來源：招股書

和同行業(yè)相比，百濟(jì)神州是當(dāng)之無愧的燒錢小能手。

來源：招股書

大手筆燒錢的研發(fā)中也凸顯了作為中國創(chuàng)新藥的領(lǐng)頭人，百濟(jì)神州的國際化視角。

截至2021年1月，百濟(jì)神州共擁有研發(fā)人員超過2100名，占員工總數(shù)超過40%。其中臨床前研究團(tuán)隊超過500人，提供了豐富的管線儲備，并已將11款自主研發(fā)臨床前候選藥物推進(jìn)到臨床試驗或商業(yè)化階段；臨床開發(fā)團(tuán)隊超過1600人，其中超過1000人在中國，同時在美國、歐洲和澳大利亞都有臨床團(tuán)隊布局。

同時，百濟(jì)神州還有超過100項臨床試驗，在超過35個國家和地區(qū)的廣袤空間中同時鋪開，其中包括超過25項III期或潛在注冊可用的臨床試驗，總?cè)虢M患者及健康受試者超過12000人，其中海外入組超過5700人。

這樣的研發(fā)可謂波瀾壯闊，在百濟(jì)神州燒錢的路上，高瓴資本一路相伴。

據(jù)天眼查數(shù)據(jù)，高瓴資本自2014年11月的A輪開始，直到2020年7月的戰(zhàn)略融資，累計共參與過8次投資。

錢也當(dāng)然并沒有白燒。

據(jù)招股書介紹，過去5年百濟(jì)神州燒掉的235億換來的成果包括是47款已上市或在研產(chǎn)品，其中包括9款商業(yè)化階段藥物、3款已申報候選藥物和35款臨床階段候選藥物。

來源：招股書

百濟(jì)神州的核心產(chǎn)品百悅澤、百澤安和百匯澤已分別在全球開展29、35、12項臨床試驗。與同行業(yè)相比，百濟(jì)無論在已上市產(chǎn)品數(shù)量、已申報上市數(shù)量、臨床臨床試驗開展數(shù)量、臨床入組人數(shù)上全面領(lǐng)先。

不過，連年虧損的百濟(jì)神州在2021年第一季度首次扭虧為盈。今年5月，百濟(jì)神州發(fā)布了今年一季度的財報，收入為6.06億美元，凈利潤為6649.5萬美元。但盈利的主要原因是，百濟(jì)神州與諾華就百澤安達(dá)成的合作與授權(quán)協(xié)議正式生效，且由此獲得諾華支付的6.5億美元預(yù)付款。

但一個季度的授權(quán)款項似乎說明不了問題，根據(jù)招股書中對上半年的業(yè)績預(yù)測，公司2021年上半年預(yù)計營業(yè)收入為40億-55億元，凈虧損在21億元-28億元之間。虧損比例仍然較大。

商業(yè)化路漫漫

百濟(jì)神州的研發(fā)能力顯然已經(jīng)得到了證實，但從商業(yè)化的角度來看，它卻絕不能算成功。

2018-2020三年間，百濟(jì)神州在百悅澤、百澤安和百匯澤三個項目上合計研發(fā)費(fèi)用分別為30.97億、40.03億和7.60億，合計約89億元左右。

來源：招股書

不過從產(chǎn)品上市以來截至2020年底，依靠百澤安、百悅澤（百匯澤還未在報表中體現(xiàn)收入）的收入僅14億元左右，相比巨額投入來說，商業(yè)化成果目前只能算是毛毛雨。

以百澤安為例，其是國內(nèi)上市的第四款PD-1，在此之前，君實生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥相應(yīng)產(chǎn)品均已率先登場。而作為對比，百澤安2020年的銷售額還不足先上市的恒瑞的卡瑞利珠銷售額的四分之一。

對比一下研發(fā)投入就更慘烈了，截至2020年11月，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠在國內(nèi)4個適應(yīng)癥獲批，投入費(fèi)用不到13億；而百濟(jì)神州替雷利珠只有2個適應(yīng)癥獲批，但總投入已達(dá)39.3億，是卡瑞利珠的3倍。

百匯澤的競爭格局相對要好于百澤安，但目前尚未見到銷售額體現(xiàn)。

來源：招股書

但就算估值再高，作為剛上市不久的新款產(chǎn)品，銷售未出現(xiàn)一飛升天的局面，錢卻快燒完了。

這樣的速度似乎連高瓴資本也難以完全支撐。

除了在A股再次IPO，準(zhǔn)備募資200億元擬繼續(xù)投入研發(fā)外，百濟(jì)神州還引入了安進(jìn)等藥企建立戰(zhàn)略合作關(guān)系。

來源：招股書

以與安進(jìn)的合作為例，兩者的合作關(guān)系中表明，公司將在中國就安加維、倍利妥以及凱洛斯進(jìn)行五年或七年的商業(yè)化經(jīng)營；期間將與安進(jìn)平分利潤或虧損。

商業(yè)化期滿后，公司將有權(quán)保留一款產(chǎn)品，并獲得未保留產(chǎn)品額外五年的在中國銷售的特許使用費(fèi)。公司還同意在全球范圍內(nèi)針對實體瘤以及血液瘤與安進(jìn)共同開發(fā)一系列安進(jìn)抗腫瘤管線藥物，百濟(jì)最多貢獻(xiàn)開發(fā)服務(wù)和價值在內(nèi)至多為12.5億美元。

此外，每一款在中國獲批的管線藥物，公司將獲得其批準(zhǔn)后長達(dá)七年的商業(yè)化權(quán)利，期間雙方將平分利潤或虧損。七年商業(yè)化期滿后，公司有權(quán)獲得未保留管線藥物五年在中國的特許使用費(fèi)。

也就是說，為了分?jǐn)偝杀?、獲得商業(yè)化扶植，或者也為了“出海”，百濟(jì)神州選擇讓渡自己未來7年的商業(yè)化利益。

百濟(jì)神州目前擁有已上市的存量專利藥3款，所面向市場均將在5年內(nèi)達(dá)到百億美元及以上，而截至2020年底，公司來自它們的收入才14億人民幣。細(xì)分來看，存量藥中：

（1）百澤安銷售額僅11億，其面向的PD-1單抗市場2020年約為286億美元，預(yù)計將于2025年達(dá)到626億美元。

（2）百悅澤銷售額僅3億，預(yù)計BTK抑制劑市場將會迎來迅猛增長，從2020年的72億美元劇增至202025年200億美元左右。

（3）百匯澤目前銷售額還未體現(xiàn)在報表，預(yù)計其對應(yīng)的PARP抑制劑將由2020年24億美元翻5倍至2025年的123億美元。

此外，還有背后多個即將面市或已到臨床研究后期的管線支撐。

所以，雖然仍在虧損，但依靠創(chuàng)新藥看存量專利藥和管線的估值邏輯，或許百濟(jì)神州仍能獲得資本追捧。

但作為市值2000億的龐然大物，究竟能不能成為新的藥王，市場還需要百濟(jì)神州在商業(yè)化之戰(zhàn)中給出更進(jìn)一步的答案。

本文來自“華爾街見聞”，作者： 陳晨，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。

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