明星抗癌藥醫(yī)保談判價大跳水，國內(nèi)產(chǎn)業(yè)到底有泡沫嗎？

以PD-1靶點為主的單抗已經(jīng)成為過去10年間發(fā)展最快的藥物領(lǐng)域，盡管圍繞它的商戰(zhàn)正硝煙四起，然而在藥物本身的研究和臨床醫(yī)生掌握等方面，仍存在繼續(xù)探索的空間。

PD-1，抗癌明星藥的榮光背后

12月9日，信達(dá)生物新藥研究部首席科學(xué)家陳炳良的微信朋友圈轉(zhuǎn)發(fā)了一篇文章：“死亡風(fēng)險降低43%，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗躋身晚期肝癌一線治療方陣!”信迪利單抗，是他所在公司獲批的一種腫瘤免疫藥物PD-1。于2018年年末上市的信迪利，原本只用于治療霍奇金淋巴瘤，如今已有9種新的適應(yīng)癥正在進(jìn)行III期臨床試驗。

早在2005年，作為核心研發(fā)人員之一，陳炳良在跨國藥企百時美施貴寶參與了納武利尤單抗(“O藥”)的研發(fā)。2014年，“O藥”成為全球首款上市的PD-1單抗，如今，它已經(jīng)用于治療肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌等多個瘤種。

1992年，當(dāng)PD-1分子首先被科學(xué)界報道時，腫瘤免疫治療還處在最黑暗的年代?？茖W(xué)家們對這個領(lǐng)域已經(jīng)研究了一百多年，長期沒有重大突破。但如今，腫瘤免疫治療被稱為繼放化療、靶向治療之后，腫瘤治療中的第三次革命，PD-1成為當(dāng)下癌癥治療的顯學(xué)，是過去10年間發(fā)展最快的藥物領(lǐng)域。

2019年，默沙東的“K藥”與百時美施貴寶的“O藥”銷售額分別為110億美元和80億美元，分列全球銷售額最高藥物第二名和第五名。國信證券于2019年6月發(fā)表的一份研究報告估計，國內(nèi)PD-1藥物有效市場空間超過400億元人民幣，醫(yī)保準(zhǔn)入后樂觀情形可達(dá)689.36億元，是迄今為止全球腫瘤領(lǐng)域的最大靶點通路。

無論國內(nèi)還是國外，這一市場已進(jìn)入白熱化競爭——在2020年11月的一場論壇上，談到PD-1時，藥企高管們討論的一個問題已經(jīng)是：“如果PD-1賣出了白菜價，未來怎么辦?”

從實驗室走向產(chǎn)業(yè)界

PD-1(程序性死亡受體-1)是免疫T細(xì)胞上的一種蛋白，癌細(xì)胞通過生成PD-L1這種特殊的蛋白質(zhì)與PD-1結(jié)合，向T細(xì)胞釋放錯誤信號，讓免疫系統(tǒng)錯將癌細(xì)胞當(dāng)作正常組織，任由其“興風(fēng)作浪”?？筆D療法(抗PD-1和PD-L1抗體治療的簡稱)，則旨在阻斷這種信號，使T細(xì)胞不會被誤導(dǎo)，免疫系統(tǒng)繼而能夠重新警惕并攻擊腫瘤。

基于此原理，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長、消化腫瘤內(nèi)科主任沈琳表示，PD-1與之前的治療方式采取的思路完全不一樣，如果說原來的靶向治療、化療等手段致力于消滅敵人本身，現(xiàn)在的免疫治療相當(dāng)于將腫瘤生存的環(huán)境給端掉了，不用直接對付腫瘤，腫瘤也活不了。也因此，PD-1抑制劑被稱為廣譜抗癌藥，以K藥為例，如今它已被批準(zhǔn)用于16個不同的實體瘤和血液腫瘤的治療。

美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授陳列平是PD-1療法的重要開創(chuàng)者之一。他告訴《中國新聞周刊》，由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，免疫細(xì)胞可以不停地消滅腫瘤，部分患者能夠?qū)崿F(xiàn)五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展，長期生存。

在不精準(zhǔn)篩選的患者中，PD-1(L1)單藥治療各類實體瘤的應(yīng)答率一般在10%～30%之間。所謂應(yīng)答率，指一定時期內(nèi)腫瘤縮小能持續(xù)達(dá)到預(yù)期值的患者所占的比例。

這個數(shù)字看起來很低，但其實“已經(jīng)是很好的結(jié)果，因為一般的腫瘤藥物的有效率大概就是這個水平，甚至差一點。而免疫治療一旦獲益，患者腫瘤控制的時間長，且不良反應(yīng)低。”沈琳說。

除了藥物的有效性，公眾關(guān)心的另外一個數(shù)據(jù)就是安全性。11月12日，一篇自媒體文章質(zhì)疑說，君實生物的特瑞普利單抗不良反應(yīng)發(fā)生率高，達(dá)到97.7%。君實回應(yīng)稱，該藥物三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為28.9%，在同類藥物中均處于較低水平。

根據(jù)獲批上市的關(guān)鍵注冊臨床試驗數(shù)據(jù)，除了君實的特瑞普利，其余三家國產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利、卡瑞麗珠與替雷利珠的整體不良反應(yīng)率分別為99%、100%、91.4%，三級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.3%、26.7%、21.4%。多位專家指出，PD-1的毒副作用整體要比化療低很多。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師劉鵬也表示，國內(nèi)外多個PD-1藥物的不良事件發(fā)生率區(qū)別不大。

在陳列平的印象里，PD-1得到認(rèn)可并真正火起來，是在2012年。當(dāng)時，他參與的一項評估“O藥”安全性與有效性的臨床試驗結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布，證實了PD-1在多個瘤種中的有效性，引發(fā)業(yè)界震動。同樣是這一年，幾位海歸科學(xué)家在上海張江藥谷創(chuàng)立了君實生物，開始進(jìn)行PD-1的研發(fā)，差不多同期，包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物等國內(nèi)多家創(chuàng)新生物藥企也站在了PD-1賽道上。

2018年，諾貝爾獎委員會將生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了CTLA-4和PD-1的發(fā)現(xiàn)者。也是在這一年，君實的特瑞普利單抗成為第一款上市的國產(chǎn)PD-1藥物，一周以后，信達(dá)的PD-1也并駕齊驅(qū)獲批上市。兩款全球明星藥物“O藥”與“K藥”也先后于同年6、7月分別引進(jìn)國內(nèi)。因此，2018年也被稱為中國腫瘤免疫治療的元年。

榮昌生物首席醫(yī)學(xué)官何如意近日在一場論壇上指出，自2015年中國藥審改革以來，以PD-1為代表的快速跟隨(fast follow)戰(zhàn)略縮短了中國創(chuàng)新藥企創(chuàng)新藥研發(fā)周期，也使中國患者能在更短時間內(nèi)用上全球創(chuàng)新藥物。

競爭帶來的價格血拼

陳列平的實驗室如今已不再將研究重心放在PD-1上面了，開始研究新的分子，尋找比PD-1更有潛力的腫瘤藥物。但在產(chǎn)業(yè)界，PD-1依然是當(dāng)下最紅的抗腫瘤藥物，吸引越來越多的藥企涉足其中。截至2020年11月底，中國共有385項與PD-1有關(guān)的試驗登記開展，美國這一數(shù)據(jù)為552項。

“靶向治療有二十多年的歷史，化療有上百年的歷史，而免疫治療只有幾年的歷史，有許多未知的東西，所以肯定需要進(jìn)行各種各樣的探索。有些地方也會走彎路，但它毫無疑問是腫瘤治療的一個新紀(jì)元。”君實生物CEO李寧在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，資本絕對是有選擇性的，為什么都會往這個領(lǐng)域投資，因為這是今后腫瘤治療的風(fēng)向標(biāo)。

抗PD療法的熱門并非僅是中國獨有。一篇今年11月發(fā)表在《自然》網(wǎng)站上的綜述文章統(tǒng)計顯示，截至2020年9月，全球有4400個PD-1(L1)單抗臨床試驗在研，其中有3674個處于活躍狀態(tài)。同比三年前的這一時間點，這類藥物的臨床試驗總數(shù)增加了3倍，預(yù)計近50萬患者參與了相關(guān)研究。

在現(xiàn)有市場上，競爭、醫(yī)保談判等已經(jīng)帶來了價格暗戰(zhàn)。目前，中國共有六款PD-1和兩款PD-L1上市，其中國產(chǎn)四款均為PD-1抑制劑，分別是君實生物的特瑞普利(拓益)、信達(dá)生物的信迪利(達(dá)伯舒)、恒瑞的卡瑞利珠(艾瑞卡)和百濟(jì)神州的替雷麗珠(百澤安)。

過去，進(jìn)口藥在中國的定價往往高于歐美市場。但現(xiàn)在面對中國本土藥企的沖擊，在中國上市的“O藥”和“K藥”直接給出全球最低價，在贈藥方案優(yōu)惠后，年治療費用在20萬元左右，僅為其海外市場定價的一半左右。但國產(chǎn)PD-1價格更便宜。比如，特瑞普利是國內(nèi)首個獲批上市的PD-1，其定價為7200元/240mg，贈藥后年費用約 9.4萬元，約為進(jìn)口藥價的三分之一。

進(jìn)入醫(yī)保是在這場商戰(zhàn)中贏得頭籌的保證。在去年參與醫(yī)保談判的四個PD-1藥物中，只有信達(dá)生物以64%的降幅談判成功，其旗下的信迪利從7838元/瓶降至2843元/瓶，全年費用約9.7萬元。信達(dá)生物當(dāng)時稱之為“最大的誠意”。在國內(nèi)上市的六款PD-1單抗中，目前只有信迪利于2020年正式納入醫(yī)保。

在此背景下，2020年上半年，信迪利的銷售收入達(dá)9.21億元，而這一數(shù)字在剛剛過去的第三季度就超過了6億元，預(yù)計全年收入有望超過20億元，增長勢頭強(qiáng)勁。相比之下，君實生物、百濟(jì)神州的PD-1在上半年則分別銷售了4.26 億元、4994.3萬美元(約合3.43億元人民幣)。而在信迪利降價的帶動下，其他幾個PD-1單抗也將價格降到了10萬元/年左右的水平。

“未來肯定都是走醫(yī)保或者集采的渠道，否則銷量很難上來。”北京鼎臣管理咨詢公司負(fù)責(zé)人史立臣說。

李寧表示，毋庸置疑，醫(yī)保能夠提升藥物的可及性，所以他們一直都在積極參加國家醫(yī)保談判相關(guān)工作。但他強(qiáng)調(diào)，君實不是一家只生產(chǎn)PD-1的藥企，公司的成敗不取決于一個產(chǎn)品是否進(jìn)入醫(yī)保，而更多是看公司創(chuàng)新的可持續(xù)性。

在11月28日的一場論壇上，國內(nèi)PD-1研發(fā)企業(yè)之一嘉和生物首席科學(xué)家周新華透露，中國從事PD-1相關(guān)靶點研究的企業(yè)超過80家，而在美國這個數(shù)量也達(dá)到了30～40家。“嘉和是中國第五個開發(fā)(PD-1藥物)的，我們認(rèn)為未來PD-1肯定是普藥，毫無疑問必須有，但將來一定是非高價。”

2020年10月25日，恒瑞宣布展開其PD-1藥物艾瑞卡促銷活動，年治療費僅為3萬元，而此前其年花費在12萬元左右。陳炳良也表示，隨著越來越多藥企入局，兩三年后，PD-1(L1)營銷方面的競爭會更加激烈，價格很快會壓得更低。

后來者“警告”

在美國，早在2017年，《紐約時報》便在一篇報道里指出，盡管PD-1藥物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于多個瘤種，藥廠們還是一遍一遍地在相同腫瘤類型中重復(fù)同樣的試驗，以期開發(fā)屬于自己的抗PD-1藥物。過多的同質(zhì)化研究耗費了大量研究資源，包括對癌癥研究者來說非常稀缺的癌癥病人。

廣東省肺癌研究所所長吳一龍也告訴《中國新聞周刊》，“中國藥廠在這方面非常熱，但同質(zhì)化太嚴(yán)重，靶點都是PD-1。這說明在科學(xué)上沒有多大的創(chuàng)新，從商業(yè)角度來講，市場也沒有那么大的容量。”

亞洲腫瘤聯(lián)盟主席李進(jìn)近日也指出，目前中國已有62種PD-1單抗獲批臨床試驗或處在研發(fā)階段，但在6個頭部PD-1品種已展開激烈價格戰(zhàn)的情況下，后來者或?qū)⒚媾R嚴(yán)酷生存環(huán)境。

就像可口可樂、百事可樂之后，人們很少再選擇其他牌子的可樂一樣，劉鵬說，當(dāng)市場上有四款以上PD-1(L1)時，泡沫就已經(jīng)出現(xiàn)了，只是泡沫有多大、多久破裂的問題。

對于后來者，它的壁壘會越來越高，包括技術(shù)、產(chǎn)能、市場渠道等方面的壁壘。但他對此并不悲觀，因為只有充分競爭，才會帶來質(zhì)量更優(yōu)、價格更低的藥物。

李寧也指出，許多人有這樣一個誤解，即認(rèn)為PD-1都是一樣的，但實際上，不同的PD-1在靶向的位點、半衰期、毒副反應(yīng)等方面都有不同的特性，在同一個適應(yīng)癥上，不同的PD-1表現(xiàn)也不一樣，因此，只要一款PD-1產(chǎn)品能夠體現(xiàn)自己的優(yōu)勢，就有可能找到自己的細(xì)分市場。

除了靶點方面的創(chuàng)新，多位專家認(rèn)為，PD-1也還有其他可供開拓的市場。“因為PD-1是廣譜藥，還有市場空間可挖掘。”陳列平說，因為不同的適應(yīng)癥還沒有探索完，或者開展聯(lián)合治療、或者探索在腫瘤更早期使用等等。

適應(yīng)癥是PD-1競爭的又一戰(zhàn)場。李寧介紹說，自2014年以來，PD-1(L1)抑制劑共有54種適應(yīng)癥獲得美國FDA批準(zhǔn)，其中K藥獲批23種，O藥獲批16種。相比之下，國內(nèi)的四大PD-1藥物僅有6項不同的適應(yīng)癥獲批，目前，除了恒瑞的PD-1單抗獲批了4個適應(yīng)癥，君實與信達(dá)的PD-1適應(yīng)癥分別為黑色素瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

業(yè)界公認(rèn)營銷能力強(qiáng)悍的恒瑞，由于有多個適應(yīng)癥加持，據(jù)媒體報道，僅在2020年上半年，其PD-1的市場銷售額就已超過20億元，占據(jù)國內(nèi)近40%的市場份額，銷售額超過K藥，成為國內(nèi)的PD-1的“王者”。

目前，國內(nèi)各家都在積極進(jìn)行適應(yīng)癥的競爭，四個PD-1目前均有多個適應(yīng)癥正在進(jìn)行III期臨床試驗，且有些適應(yīng)癥已經(jīng)報批。以君實為例，其特瑞普利單抗目前在黑色素瘤、鼻咽癌等多個癌種中共開展了14項注冊臨床研究。

聯(lián)合療法，也被稱為“免疫+”，較熱門的選擇是腫瘤免疫療法與化療、放療或靶向治療的聯(lián)合。據(jù)美國癌癥研究所統(tǒng)計，截至2019年9月，在全球處于活躍狀態(tài)的PD-1(L1)抑制劑臨床試驗中，有76%的臨床采用聯(lián)合治療方案。

在實體瘤中，一些有價值的聯(lián)合治療讓圈內(nèi)人看到了很有前景的結(jié)果。劉鵬舉例說，現(xiàn)有證據(jù)顯示，當(dāng)一個病人PD-L1表達(dá)量在1%~50%之間時，PD-1單抗聯(lián)合化療是比較普遍的方案，但是對于那些無法承受化療副作用的患者來說，PD-1單抗聯(lián)合血管靶向藥物貝伐珠單抗效果也很好。

百濟(jì)神州高級副總裁、全球研究及亞太臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人汪來今年9月份接受媒體采訪時也透露，接下來許多實體瘤藥物的研發(fā)項目中，百濟(jì)神州都會圍繞PD-1單抗的聯(lián)合用藥展開，其中一部分即將進(jìn)入III期臨床。該公司希望，通過這些大量的聯(lián)用臨床試驗，能夠把應(yīng)答率從10%~30%，提高到 40%~50%，甚至 60%~70% 。“我們相信，對于腫瘤來說，單藥不會是最好的治療方式，聯(lián)合治療才會是最終的出路。”汪來說。

研究泡沫與不足同時存在

北京鼎臣管理咨詢公司負(fù)責(zé)人史立臣感到，從去年開始，與PD-1有關(guān)的各種臨床試驗申報數(shù)量越來越多。他說，“PD-1在臨床應(yīng)用層面，因為現(xiàn)在批準(zhǔn)上市的并不是太多，所以這一塊目前還不算泡沫，但在研發(fā)層面已經(jīng)存在一些泡沫了。”

“我們在給藥企做戰(zhàn)略咨詢的時候，有些企業(yè)想做這一塊，我們不建議參與。”史立臣說。他認(rèn)為有潛力的是兩個方向：一是對PD通路本身的源頭創(chuàng)新;另一個是研發(fā)新的聯(lián)合用藥，來提高PD-1(L1)的有效率。

沈琳向《中國新聞周刊》表示，越來越多的臨床研究證明了PD-1藥物在許多適應(yīng)癥上的有效性和安全性，整個臨床應(yīng)用沒有什么問題;但在臨床研究上，已經(jīng)出現(xiàn)了一些不理性的競爭狀況。其中一個突出表現(xiàn)是，很多藥企在同一個適應(yīng)癥上的競爭。

這主要是因為大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗的成本高昂，那些已經(jīng)有了成功苗頭的臨床試驗，對藥企來說，資金和名譽的風(fēng)險比較小。國外相對比較理性一些，對于主要的適應(yīng)癥，一般只有最多四家藥企競爭，但國內(nèi)則是幾十家的規(guī)模。比如對于非小細(xì)胞肺癌，當(dāng)時K藥獲批二線治療以后，恨不得所有的PD-1產(chǎn)品都要開展肺癌的二線治療臨床試驗。

與此同時，沈琳指出，一些有價值的探索卻得不到資金投入。比如，在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性癌癥(MSI-H)中，國外的研究已經(jīng)看到了經(jīng)常規(guī)治療失敗的三線人群使用PD-1的積極結(jié)果。如果更早期一點開始使用PD-1來治療，結(jié)果也應(yīng)該非常好。但是很多廠家不愿意做這個臨床試驗，因為面向早期病人的試驗樣本量大、投入大，且有失敗風(fēng)險。

PD-1治療是否起效，在不同腫瘤、人群中差異很大，不能一概而論。廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院工作的副主任醫(yī)師趙文華說，他接觸的病例中，有一部分病人能夠?qū)崿F(xiàn)長期生存，但對另一些患者來說，腫瘤免疫藥物的使用效果甚至還不如靶向治療。

“如果不進(jìn)行病人的篩選，PD-1(L1)藥物的單藥使用應(yīng)答率只有不到20%，因此，科學(xué)上一個需要探索的問題是，如何把這部分有效的人群篩選出來，避免另外70%~80%的人無效使用。”吳一龍說，迄今為止只找到了一兩個還不是特別滿意的篩選指標(biāo)，比如說PD-L1的表達(dá)量。

為了更好地了解如何使用才能使病人獲益最大，趙文華說，臨床中還缺乏大量的真實世界數(shù)據(jù)來給予醫(yī)生指導(dǎo)，比如，前幾代治療方式如何與PD-1(L1)藥物聯(lián)合使用才能最有效最安全，“甚至一個病人用藥多久可以停藥，我們都不知道”。

“當(dāng)基礎(chǔ)研究已經(jīng)把PD-1研究很清楚的時候，它在臨床上實際還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到成熟，甚至或者說還沒有起步?？茖W(xué)研究與臨床應(yīng)用之間存在時間差。”劉鵬說，其實對于PD-1在人體應(yīng)用過程中所可能的獲益和風(fēng)險，人們還并沒有完全掌握，PD-1還需要進(jìn)一步研究。

至于臨床使用上，劉鵬表示，PD-1用的還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這主要因為病人經(jīng)濟(jì)承受能力不足;但同時也存在一些醫(yī)生在藥物知識掌握不足的情況下，跟風(fēng)使用的狀況。

浙江省嘉興市第一醫(yī)院腫瘤科醫(yī)生何屹認(rèn)為，醫(yī)生教育是亟待解決的問題。要用好腫瘤免疫藥物，需要了解藥物特性、什么樣的患者是最佳的使用對象、如何管理副作用等等。一旦患者開始使用免疫藥物，就要跟治療團(tuán)隊緊緊捆在一起，只要出現(xiàn)問題隨時能夠找到醫(yī)生，及早介入處理。

吳一龍也表示，PD-1藥物總體來說毒性較小，但也有非常獨特的副作用，主要與免疫系統(tǒng)攻擊自身有關(guān)，并且國內(nèi)已發(fā)生過致死案例。吳一龍說，“所以我們一定要提醒大家，必須非常慎重地使用PD藥物，而且要在經(jīng)驗豐富的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，才能減少這種死亡率。”

對腫瘤醫(yī)生的培訓(xùn)，也被看作是藥企推廣其PD-1產(chǎn)品的重要策略。比如，君實2019年末指出，腫瘤免疫治療在國內(nèi)臨床應(yīng)用還不到一年，許多醫(yī)生尚未全面掌握PD-1抗體的使用和臨床管理，用藥非常謹(jǐn)慎，未來會繼續(xù)投入醫(yī)患教育進(jìn)一步挖掘市場。

盡管商場上已硝煙四起，但對于國內(nèi)腫瘤科的醫(yī)生們來說，他們才剛剛接觸這種新的治療手段，對于如何駕馭它，依然處在摸索階段。用劉鵬的話來說，“醫(yī)生掌握的速度顯然跟不上PD-1單抗在臨床里面使用的推廣速度。因為PD-1遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過醫(yī)生對以前小分子靶向藥的認(rèn)知。”

在12月16日新一輪醫(yī)保談判中，國內(nèi)已上市的8款PD-1/PD-L1抑制劑中，此前沒有進(jìn)入醫(yī)保的7款均在此次談判范圍之列。盡管國家醫(yī)保局尚未正式公布談判結(jié)果，但據(jù)多家媒體報道，因跨國藥企有維持全球價格的考慮，此次談判中，進(jìn)口的四款PD-1均很有可能以落選告終，另外兩家國產(chǎn)PD-1結(jié)局尚不明確。截至目前，唯一比較確定進(jìn)入醫(yī)保的PD-1來自恒瑞，其卡瑞利珠單抗降幅超過80%，算上慈善贈藥，每年治療費用從11.88萬降至1.5萬元左右。在去年的醫(yī)保談判中，成功入局的信達(dá)PD-1年治療費用從原來約16.7萬元降至9.6萬元左右，降幅達(dá)42%。也就是說，是否能有更多的腫瘤病人支付得起這類身價不菲的抗癌藥，進(jìn)入醫(yī)保是關(guān)鍵一步。而是否進(jìn)入醫(yī)保，又將會對國內(nèi)整個PD-1產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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