這次新冠疫苗跳過臨床前動物實驗，增加了失敗的風險。正常藥物和疫苗研發(fā)過程，都需要在臨床前在疾病的動物模型中篩選多個候選分子，找出在動物中效果最好、毒性可以接受的候選分子來進行后續(xù)的臨床試驗。

（本文由哈佛大學醫(yī)學博士、知乎醫(yī)藥品類答主adrian10創(chuàng)作，騰訊科技整理）

據(jù)當?shù)孛襟w報道，一位美國政府官員透露，一項針對新型冠狀病毒疫苗的臨床試驗于周一(3月16日)開始，第一位參與試驗的志愿者將在當天接受試驗性疫苗，這項臨床試驗將招募45名參加者。

據(jù)悉，該疫苗是由Moderna開發(fā)的，該公司為美國國立衛(wèi)生研究院提供了疫苗樣品，以準備進行最終的試驗，以確定其是否能有效預防病毒感染。

一、為什么這個疫苗問世這么快？

Moderna這次進入臨床試驗的疫苗是mRNA疫苗，不是傳統(tǒng)疫苗。

傳統(tǒng)疫苗是把減毒或滅活后的病原體、或者病原體的一部分(“抗原“)注射進人體，人的免疫系統(tǒng)識別抗原之后通過免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體。傳統(tǒng)疫苗研發(fā)的風險比較低，但篩選減毒/純化的病原體株時間較長 ，同時疫苗生產(chǎn)工藝比較繁雜，所以不適合突發(fā)疫情的快速響應(yīng)。

mRNA疫苗是一種新的疫苗技術(shù)。注射到人體內(nèi)的并不是病原體本身，而是病原體特異的mRNA序列(比如新冠病毒用來和ACE2受體結(jié)合的S蛋白)。脂質(zhì)體包裹的mRNA在肌肉注射后可以進入肌肉細胞，mRNA在肌肉細胞里被轉(zhuǎn)錄成病原體特異的蛋白，并表達在MHC1受體上。Dentritic Cell可以識別肌肉細胞上表達的病原體蛋白，激發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體。換句話說，通過注射mRNA，讓可以人體細胞成為表達和展示的機器。

Moderna描述mRNA疫苗的原理

mRNA疫苗不需要繁雜的菌株篩選過程，只要涉及mRNA序列，合成，脂質(zhì)體包裹 簡單幾步，幾周之內(nèi)就能完成少量生產(chǎn)，加快推進接下來的臨床前和臨床后。同時mRNA生產(chǎn)工藝相比傳統(tǒng)疫苗簡單，不需要生產(chǎn)biologics嚴格的生產(chǎn)線和設(shè)備要求，適合大量生產(chǎn)快速響應(yīng)突發(fā)疫情。

在2016年寨卡病毒危機當中，mRNA技術(shù)的龍頭企業(yè)Moderna與美國國防高級研究計劃局(DARPA)和 生物醫(yī)學高級研究與發(fā)展管理局(BARDA)合作，啟動寨卡病毒的研發(fā)計劃。從mRNA序列合成，到完成臨床前動物實驗，到臨床試驗申報(IND)只花了10個月，堪稱疫苗研發(fā)歷史之最，也充分體現(xiàn)了mRNA疫苗快速響應(yīng)突發(fā)疫情的特點

10個月完成臨床前實驗的Moderna寨卡病毒疫苗

這次新型冠狀病毒的疫情突發(fā)，Moderna與美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)合作，直接跳過證明疫苗有效性的靈長類動物實驗(有傳言說NIH進行了一個小規(guī)模的老鼠實驗)，從項目開始到臨床一期實驗開始僅花了2個月時間。2個月時間完成mRNA疫苗的設(shè)計和生產(chǎn)是完全有可能的(也可以回擊美國生化武器陰謀論的指控)，但省去半年臨床前證明疫苗有效性的靈長類動物實驗的時間無疑是一場豪賭。

二、臨床試驗要花長時間？

媒體報道披露，moderna新冠疫苗臨床試驗將在征集45個健康志愿者，在第1天和第29天注射兩次，主要臨床終點是疫苗的不良反應(yīng)(在注射后的7天衡量短期不良反應(yīng)，并會隨訪394天來查看長期不良反應(yīng))。

同時，這次臨床試驗的次要終點是在疫苗注射后的第1-57天查看志愿者體內(nèi)對新冠病毒的特異性抗體的產(chǎn)生情況。換句話說，這個臨床1期實驗也會看新冠疫苗的效果。

這次臨床試驗預計在6月1號結(jié)束。除了長期不良反應(yīng)以外，其他結(jié)果，包括短期不良反應(yīng)和抗體產(chǎn)生情況，不出意料應(yīng)該會在9月前公布。

三、臨床成功的概率有多大？

簡而言之：安全性上問題不大，但效果上風險較大

一個藥物或疫苗想要上市，需要通過臨床試驗證實兩點：安全性，和效果。

先來說安全性。疫苗的安全要求非常嚴格，本次Moderna的mRNA疫苗的一期臨床試驗的主要目的(“主要臨床終點”)也是證明疫苗的安全性(短期和長期不良反應(yīng))。雖然還沒有mRNA疫苗批準上市，但Moderna已經(jīng)有多個疫苗通過一期甚至二期臨床試驗證明非常安全。例如：mRNA-1944(奇昆古尼亞病毒病毒疫苗)，臨床一期無明顯不良反應(yīng)。

mRNA-1647(CMV病毒疫苗)，臨床一期在無CMV感染人群中不良反應(yīng)輕微

Moderna之前共在5個mRNA疫苗的一期臨床試驗中(下圖可以看到總結(jié))，一致證明了mRNA疫苗可以接受的安全性。所以，我有信心相信這次moderna的新冠疫苗在安全性上應(yīng)該不成問題。

再來看效果。Moderna的新冠疫苗是否有效果(讓接種人產(chǎn)生對新冠S蛋白的抗體)，我有一定的擔憂，原因有兩個：

第一，mRNA疫苗有臨床一期未能產(chǎn)生足夠抗體而失敗的先例。前文提到的從合成序列到IND只花了9個月的寨卡病毒疫苗mRNA-1325，在動物實驗中證明可以產(chǎn)生抗體并保護靈長類動物免受寨卡病毒感染，在臨床一期試驗中卻證明在人體內(nèi)沒法產(chǎn)生足夠的抗體。Moderna又回爐重造，重新選擇了一個mRNA序列mRNA-1893，重新一個新的一期臨床試驗。新的候選疫苗mRNA-1893比之前的mRNA-1325有效性增加了20倍，算是挽救回了這個項目，但這樣的回爐重造帶來的時間上的損失，不禁讓人感嘆，為什么不在第一次選擇mRNA序列上多下點功夫呢?

Moderna的其他mRNA病毒疫苗在臨床一期中都證明了滿意的抗體產(chǎn)生，但唯獨這個快速響應(yīng)的寨卡疫苗卻在臨床一期失敗了，是否證明Moderna快速響應(yīng)機制中推進太快，沒有像其他疫苗研發(fā)一樣“慢工出細活”呢?這次新冠的快速響應(yīng)有多大可能重蹈覆轍呢?這個我們不得而知。

第二，這次新冠疫苗跳過臨床前動物實驗，增加了失敗的風險。正常藥物和疫苗研發(fā)過程，都需要在臨床前在疾病的動物模型中篩選多個候選分子，找出在動物中效果最好、毒性可以接受的候選分子來進行后續(xù)的臨床試驗。換句話說，臨床前實驗很多時候是一個“漏斗”，用低成本的方式找出在人體中可能成功最大的候選分子。

而這次新冠因為在全球傳播太快，動物模型還沒有來得及建立好，人類已經(jīng)面臨了嚴重挑戰(zhàn)，疫苗研發(fā)迫在眉睫。這次Moderna的疫苗沒有按照慣例做完完整的動物實驗(按傳言只做了一個小規(guī)模的老鼠實驗，完全跳過了證明抗體效果金標準的靈長類動物實驗)就直接推進臨床試驗，之前很少有先例。節(jié)省了半年的時間，也必然的增加了失敗的風險。

四、這次的疫苗過多久可以上市？

正常而言，疫苗研發(fā)是個非常費時的過程。在一期臨床試驗結(jié)束以后，一般都要在進行二期和三期臨床試驗。二期臨床試驗的目的是在幾百個志愿者中找到最適合的劑量，并進一步對疫苗的效果進行評估。三期臨床在幾百乃至幾千個志愿者中進行雙盲對照試驗，確定性的證明疫苗的效果。舉一個例子，Merck的四價HPV疫苗Gardasil三期臨床在6463名女性中進行了實驗，耗時長達4年，終于獲得FDA批準。 Merck的后續(xù)九價HPV疫苗，臨床三期是在14215名女性中隨訪了6年。根據(jù)Mark Feinberg, president and CEO of the International AIDS Vaccine Initiative的采訪，平均疫苗研發(fā)周期在10-15年。

對于迫在眉睫的新冠危機，我們肯定不能等10-15年。如果Moderna或者其他公司的疫苗能在一個小的臨床2期甚至1期實驗中證明效果，F(xiàn)DA迫于政治和流行病學的雙重壓力也會快速審批。根據(jù)“美國鐘南山" Anthony Fauci的說法，這次Moderna的疫苗如果一切順利，需要花12-18個月。

甚至我大膽估計，如果這次1期實驗中疫苗產(chǎn)生抗體的效果大放異彩，今年9月獲得FDA審批也不是沒有可能。但前提一定是：1期臨床試驗不光短期安全性沒有問題，產(chǎn)生抗體的效果一定也要足夠好?；氐轿仪拔膶@個疫苗的分析，我對這個疫苗的安全性并不擔心太多，但效果最終怎么樣，現(xiàn)在判斷還為時尚早。

這次疫苗研發(fā)Moderna也沒有獨行。同樣在快速響應(yīng)的mRNA疫苗賽道，兩家德國公司CureVac和BioNTech的研發(fā)進程也有條不紊，BioNTech更是今天和復星藥業(yè)達成協(xié)議，共同開發(fā)新冠的mRNA疫苗，并計劃在4月底在中國、德國和美國開始臨床試驗。Inovio Pharmaceuticals也計劃在今年晚些開始DNA疫苗的臨床試驗。雞蛋沒有放在一個籃子里，我有理由期待在明年的這個時候以前，至少有一家公司會有批準上市的新冠疫苗。

關(guān)鍵詞： 美國疫苗臨床試驗