我國臺灣地區(qū)多名兒童感染新冠后出現(xiàn)腦炎牽動人心。截至6月7日，臺灣地區(qū)12歲以下兒童新冠重癥累計39例，分別有17例腦炎、8例肺炎、3例敗血癥、4例哮喘，其中17人死亡。

成大醫(yī)院小兒胸腔暨重癥科主任王玠能表示，島內(nèi)確診兒童出現(xiàn)多起神經(jīng)學重癥，特別是嚴重腦病變、急性腦炎、猛爆性腦水腫，這是境外經(jīng)驗較為少見的，醫(yī)界需探討背后原因。

事實上，兒童感染新冠病毒后出現(xiàn)腦炎并非“境外經(jīng)驗較為少見”。澎湃新聞記者翻閱兒科領域的國際期刊《兒科雜志》(JOURNAL OF PEDIATRICS)發(fā)現(xiàn)，其最新一期便有關于兒童新冠感染后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的研究。

前述研究收集了巴黎地區(qū)12家醫(yī)院轉(zhuǎn)診到Necker-Enfants Malades醫(yī)院的19例感染新冠后出現(xiàn)中樞神經(jīng)并發(fā)癥的兒童病例。研究團隊包括法國巴黎大學Necker-Enfants Malades醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科、法國勒庫德雷路易斯巴斯德醫(yī)院兒科、法國普瓦西CHIPS醫(yī)院兒科、法國索邦大學Pitié-Salpétrière醫(yī)院免疫學部門、美國紐約洛克菲勒大學洛克菲勒分校圣吉爾斯傳染病人類遺傳學實驗室等。

該研究確定了19名有 SARS-CoV-2 感染史并表現(xiàn)出多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥性疾病的兒童。他們的癥狀包括腦病、小腦共濟失調(diào)、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙 (NMOSD) 或視神經(jīng)炎。

該研究顯示，所有患者都有SARS-CoV-2暴露史或核酸檢測陽性。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)作時，8名兒童的新冠病毒核酸檢測仍是呈陽性(鼻咽拭子)。58%的患兒(11人)腦脊液異常，74%的兒童(14人)出現(xiàn)MRI異常。

研究者在21%的兒童(4人)身上的髓鞘-少突膠質(zhì)細胞(MOG)和水通道蛋白4(AQP4)中發(fā)現(xiàn)了一種“自身抗體”(autoantibody)共同觸發(fā)因素。有6名兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥伴隨兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)，但均未發(fā)現(xiàn)自身免疫性抗體。89%的患者(17人)接受了抗炎治療，主要是高劑量的甲基強的松龍注射。截至目前，所有患兒都都已康復且未復發(fā)。

此前，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)成年人感染新冠病毒后，其癥狀最初多表現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)，從無癥狀感染到嚴重的呼吸衰竭。但隨后，關于神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的報道越來越多，包括非特異性頭痛、譫妄、頭暈和中風。而感染后出現(xiàn)的腦炎、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、視神經(jīng)炎等嚴重炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相對少見。

相對而言，感染新冠病毒兒童病程通常不太嚴重，呼吸道癥狀相比成人要輕一些。但是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征(MIS-C)卻又是兒童感染新冠后比較獨特的一種表現(xiàn)，估計每10000名受感染兒童會有1-2人出現(xiàn)MIS-C.一些MIS-C患者還存在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病。

研究者對2020年1月1日至2021年7月1日期間轉(zhuǎn)診至法國巴黎Necker-Enfantsmalades醫(yī)院的兒科患者進行了回顧，篩選出了感染新冠病毒六周之內(nèi)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的19名兒童。

患兒的中位年齡為8.7歲(1.4歲–15.3歲)，其中12名女孩，7名男孩。在入院前，所有兒童此前都沒有嚴重感染、疫苗并發(fā)癥或潛在神經(jīng)系統(tǒng)異常病史。一名兒童有全身性幼年特發(fā)性關節(jié)炎病史，多年未接受治療。另一名兒童患有鐮狀細胞病，并在SARS-CoV-2感染前2周接受了骨髓移植。所有兒童都未接種過SARS-Cov-2疫苗(當時尚未批準)。19名兒童中有6名沒有表現(xiàn)出任何SARS-CoV-2感染癥狀，另外13名兒童出現(xiàn)發(fā)燒、腹痛、腹瀉、頭痛和/或虛弱癥狀(包括MIS-C)。

其中6名兒童出現(xiàn)MIS-C，10名兒童出現(xiàn)小腦癥狀(共濟失調(diào)、頭暈)，9名認知功能受損或意識改變。其他零星癥狀是視力喪失、感覺異?；蚋杏X過敏、括約肌障礙或面癱。研究者在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作后的中位時間為8天(0至17天)對所有患者進行腦脊液常規(guī)檢驗(CSF)。

19名兒童中有11名出現(xiàn)多細胞增多癥(中位數(shù)23白細胞/μL，最大300，以淋巴細胞或中性粒細胞為主)。單核細胞增生李斯特菌PCR、巨細胞病毒、腸道病毒、單純皰疹病毒1和2、人皰疹病毒6、副膽囊病毒和水痘-帶狀皰疹病毒在所有兒童的腦脊液中均為陰性。19例患者中只有1例腦脊液常規(guī)檢驗出現(xiàn)蛋白升高，≥50mg/dL.在10名測試患者中的2名患者中鑒定出腦脊液寡克隆區(qū)帶(判斷鞘內(nèi)免疫球蛋白合成的金標準)。在對9名患者進行測試時，腦脊液中的干擾素α分泌始終為陰性。在9名患者中測量了腦脊液中的細胞因子(IL1、IL6、IL10、TNF)，其中3名患者異常：2名兒童中存在單一的IL6升高(1118和1551pg/ml，正常值200倍)；一名兒童的所有3種細胞因子增加≤10倍正常值。

19名患者中有14名MRI異常。4例MRI顯示ADEM伴有多灶性腦損傷，1例伴有視神經(jīng)炎；3例顯示胼胝體細胞毒性病變(CLOCC綜合征)，胼胝體壓部擴散受限，T2-FLAIR高信號，2例小腦炎；1例分別顯示孤立性視神經(jīng)炎、孤立性面神經(jīng)炎和多發(fā)性神經(jīng)炎。19例脊柱MRI中有5例異常：5例顯示脊髓炎，其中3例與ADEM相關，1例為孤立性，1例與馬尾神經(jīng)根的對比增強相關。所有脊髓炎病例均顯示超過3個椎體受累。

10名測試兒童中有4名的血清中抗MOG(髓鞘少突膠質(zhì)細胞)和抗AQP4(水通道蛋白4)抗體呈陽性。AQP4主要臨床意義在于診斷視神經(jīng)脊髓炎。MOG的糖蛋白是髓鞘膜和少突膠質(zhì)細胞表面最外層的膜蛋白，是導致多發(fā)性硬化(MS)脫髓鞘的關鍵成分，針對MOG的抗體能夠在體內(nèi)和體外造成脫髓鞘。

一名抗AQP4抗體陽性的女孩14歲，無既往明顯病史，她有單獨的右眼視覺癥狀，其他神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，臨床診斷為視神經(jīng)炎，腦部MRI顯示視神經(jīng)炎無腦部或脊柱異常。其他3名抗MOG抗體陽性的兒童分別為1.5歲、4歲和10歲，其中男孩2人。這3例病例均未出現(xiàn)MIS-C癥狀，二十出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(2人共濟失調(diào)，1人癲癇發(fā)作、意識喪失、面癱和偏癱)。其中的第3名患者進入重癥監(jiān)護室。

事實上，新冠病毒感染后導致神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的報道近來頗受關注。來自荷蘭鹿特丹大學醫(yī)學中心的最新研究顯示，長新冠患者的這些癥狀與大腦神經(jīng)的炎癥水平有關。研究團隊跟蹤重要的大腦炎癥標記物，通過影像學手段證明長新冠患者存在嚴重的神經(jīng)炎癥。

來自荷蘭鹿特丹大學研究團隊在論文《Long COVID is associated with extensive in-vivo neuroinflammation on [18F]DPA-714 PET》中寫道，盡管在新冠感染的急性期，新冠病毒主要影響呼吸系統(tǒng)，但其長期影響則主要是神經(jīng)系統(tǒng)。最常報告的癥狀是疲勞、嗅覺喪失、味覺障礙和認知問題。即使在初始(呼吸道)癥狀相對較輕的患者中，這些癥狀也會在感染后持續(xù)數(shù)月。按照美國CDC的數(shù)據(jù)，有五分之一的新冠患者出現(xiàn)了長新冠癥狀。然而，人們對這些使人衰弱的癥狀及其長期影響的病理生理學知識仍然非常缺乏。

該研究聚焦于小膠質(zhì)細胞，這是定居在腦內(nèi)的吞噬細胞，在炎癥刺激下，其抗原性增強，形態(tài)伸展，功能活躍。有炎癥發(fā)生時，小膠質(zhì)細胞能迅速增殖，增加或重新表達MHC抗原，遷移并變化成吞噬細胞樣形態(tài)(阿米巴樣)同時爆發(fā)性分泌大量細胞因子和細胞毒性物質(zhì)。

小膠質(zhì)細胞在腦內(nèi)各部分均有分布，在灰質(zhì)中的數(shù)量比在白質(zhì)中的多5倍。海馬、嗅葉和基底神經(jīng)節(jié)的小膠質(zhì)細胞比丘腦和下丘腦的多，而腦干與小腦中最少。小膠質(zhì)細胞廣泛認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的主要免疫效應器，參與諸如HIV腦病、帕金森病、阿爾茲海默病(老年癡呆癥)，多發(fā)性硬化等人神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病。

該研究采用了正電子發(fā)射斷層掃描(PET)觀察了長新冠患者大腦中的[18F]DPA-714水平，從而評估了患者大腦神經(jīng)中小膠質(zhì)細胞激活炎癥。[18F]DPA-714是PET示蹤劑，是一種高親和力轉(zhuǎn)運體蛋白(TSPO，一種在腦中活化的小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞中表達的線粒體外膜蛋白，作為神經(jīng)炎癥標志物)配體。[18F]DPA-714可用于評估各種神經(jīng)炎癥模型和腦腫瘤模型中的炎癥特異性成像。

荷蘭鹿特丹大學研究中的第一名長新冠患者是50多歲的荷蘭女性，感染前身體健康、全職工作并過著充實的生活。她于2020年12月核酸檢測陽性，在感染的急性期，她沒有住院，也不需要治療。自從感染以來，她出現(xiàn)了嚴重的疲勞、注意力不集中、嗅覺喪失和嗅覺異常、頭痛和一些視力問題。她的癥狀使她無法工作，她癥狀一直持續(xù)至今，也就是感染后15個月。

研究中的第二名長新冠患者一名60多歲的荷蘭男性，感染SARS-CoV-2之前身體健康、全職工作。他于2020年3月核酸檢測陽性。在SARS-CoV-2感染的急性期，他在護理病房住院了15天。10天后，他因呼吸問題住進重癥監(jiān)護室(ICU)，時間為一天。在住院期間，他接受了標準藥物治療。自感染以來，他患有嚴重的疲勞和注意力不集中，并且無法工作。盡管此后情況有所改善，但他的癥狀一直持續(xù)至今，也就是感染后24個月。

研究者對2名長新冠患者進行了動脈血樣動態(tài)60分鐘[18F]DPA-714PET掃描。為了評估示蹤劑代謝，研究者將兩名長新冠患者血液中的[18F]DPA-714代謝物與所有其他可用受試者的血液中的代謝物進行了比較。他們評估了全血中的活性濃度，校正了來自動脈血樣本的注射活性和示蹤母體分數(shù)。

研究發(fā)現(xiàn)，長新冠患者1在所有腦區(qū)的[18F]DPA-714結(jié)合嚴重升高。其2T4k_VB模型獲得的全腦灰質(zhì)定量BPND(=k3/k4)相對于健康對照受試者平均增加了121%。長新冠患者2的[18F]DPA-714結(jié)合也升高了，從2T4k_VB模型獲得的全腦灰質(zhì)BPND(=k3/k4)相對于健康對照受試者平均增加79%。

相關報道

“長新冠”與大腦神經(jīng)炎癥相關：腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞高度活躍

（文章來源：澎湃新聞）

關鍵詞： 臺灣地區(qū) 牽動人心