每個救命新藥上市之前，是如何確保它安全有效的呢？這里有一個重要門檻，所有候選新藥、醫(yī)療器械在進入臨床實驗、給人試用之前都必須要經(jīng)過嚴格且充分的動物實驗階段。在浦東張江，就“藏著”一座國內(nèi)一流的動物實驗平臺——上?？茖W院直屬的上海實驗動物研究中心（以下簡稱：實驗動物中心）。

(資料圖片)

生命科學核心技術(shù)四大類之一就是實驗動物。每一種實驗動物都是科學家精心培育出來的，是基礎(chǔ)研究中的基礎(chǔ)。近日，記者走入位于浦東金科路上的實驗動物中心，這里年產(chǎn)約100萬只實驗大小鼠，數(shù)以百萬計的斑馬魚等，服務150多家科研單位及創(chuàng)新藥團隊，為上海及全國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供有力支撐。

服務“創(chuàng)新藥”打通實驗動物全鏈條

開發(fā)中藥物進行人體試驗前，必須先提出療效及安全性佐證資料，因此傳統(tǒng)上新藥研發(fā)單位會先以小動物進行“臨床前試驗”，以獲得申請人體試驗所需的證據(jù)。其中小鼠是最廣泛使用的動物，因體型較小易操作，繁殖力強又生長快速（養(yǎng)殖成本相對較低），并具備成熟疾病模式及基因改造工具。

在實驗動物中心內(nèi)，記者看到用于藥物毒理試驗的小白鼠和基因工程研究的C57小黑鼠被科研人員24小時精心照料；在一間間高等級潔凈度的動物房，企業(yè)新藥研發(fā)所需的實驗小鼠也根據(jù)不同的標準被飼養(yǎng)在不同的培養(yǎng)器中?！拔覀儚?008年就開始記錄了一代代實驗鼠的家族圖譜，保障研究基因背景不被干擾。因為只有在封閉群內(nèi)模擬人體疾病模型，才能確保準確性?！睂嶒瀯游镏行墓ぷ魅藛T表示。

據(jù)介紹，實驗動物中心已經(jīng)建立了包含水生實驗動物、大小鼠、東方田鼠和小型豬等在內(nèi)的實驗動物種質(zhì)資源庫。如現(xiàn)有保存大、小鼠種質(zhì)資源就有28個，其中大鼠11個品系、小鼠17個品系。

“中心已將野生的東方田鼠成功培育為凈化的封閉種群，建立了洞庭湖和青銅峽東方田鼠封閉種群，并制定了《實驗東方田鼠病原體等級及監(jiān)測》上海市地方標準和《實驗動物 東方田鼠遺傳質(zhì)量控制》中國實驗動物學會團體標準?！狈洞航榻B說，“其中，洞庭湖東方田鼠封閉種群（S:DTMF）通過了中國實驗動物學會實驗動物資源鑒定與評價工作委員會鑒定，被認定為‘中國實驗動物資源’?！?/p>

在實驗動物中心的協(xié)助下，企業(yè)的研發(fā)效率也大幅提升。一款可吸收性外科縫線經(jīng)過中心科研團隊在大鼠實驗的驗證下，順利獲得了醫(yī)療器械注冊證；另一款新研發(fā)的小分子抗瘙癢藥物，在成功構(gòu)建小鼠瘙癢模型后，順利繪制出了藥物的瘙癢抑制曲線，實驗數(shù)據(jù)已被創(chuàng)新藥團隊用于新藥臨床研究審批申報。

建立新藥研發(fā)“神器”模型

何為模式生物？在科學研究及藥物研發(fā)過程中，為了保證相關(guān)實驗的科學性、精準性以及較高的可重復性，需要將所研究的一些生理或病理活動相對穩(wěn)定地體現(xiàn)在標準化的實驗動物身上，這類標準化的實驗動物（植物）即是所謂的模式生物。作為現(xiàn)代生命科學研究發(fā)展的重要工具，也被稱為“活試劑”。為加快推動模式動物模型研發(fā)交叉應用和產(chǎn)業(yè)成果轉(zhuǎn)化，上?？茖W院特在上海實驗動物研究中心掛牌成立了上?？茖W院模式動物轉(zhuǎn)化研究所。

“別看這一條條斑馬魚還沒有小拇指大，但在大規(guī)模早期藥物研發(fā)上，它作為模式生物作用非常大，兩周就可以把幾百種潛在藥物篩選到幾十種范圍內(nèi)，大大節(jié)約新藥研發(fā)最早期的成本投入?！鄙虾？茖W院模式動物轉(zhuǎn)化研究所副所長、上海實驗動物研究中心模式生物研發(fā)部部長沈如凌指著斑馬魚實驗室內(nèi)的一大排魚箱詳細地向記者介紹著。

和人類基因組的相似度超過87%，71%的人類基因可以在斑馬魚基因組上找到同源基因，因此斑馬魚成為了人類疾病病理學研究的重要“神器”。目前，實驗動物中心的斑馬魚藥效模型研發(fā)平臺在腫瘤系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等多個領(lǐng)域積累應用模型，正為新藥研發(fā)早期探索中候選藥物高通量篩選，實現(xiàn)新藥研發(fā)“從0到1”的突破提供重要的模型支撐。

記者了解到，實驗動物中心還在國內(nèi)率先開展斑馬魚器官的3D重構(gòu)和系統(tǒng)化的組織細胞學研究，近年來科研成果在SCI、國內(nèi)核心期刊上發(fā)表，制作了《斑馬魚解剖3D互動系統(tǒng)》等軟件（獲計算機軟件著作權(quán)3項），參與起草國標《實驗動物 實驗魚質(zhì)量控制》（GB/T 39649-2020），出版（主編）了國內(nèi)首部斑馬魚形態(tài)學圖譜《斑馬魚組織細胞學彩色圖譜》（獲第32屆華東地區(qū)科技出版社優(yōu)秀科技圖書二等獎），出版（主編）專著《Color Atlas of Zebrafish Histology and Cytology》，主持的《新型實驗動物斑馬魚組織細胞學和標準化研究及應用》獲2020年度上海市科技進步三等獎（第一完成單位）。這些研究成果為推動水生實驗動物標準化和開發(fā)應用奠定了扎實的科研支撐和技術(shù)基礎(chǔ)。

“斑馬魚一次產(chǎn)卵200個可供20種藥物的研究，近期我們還在做腫瘤評價，希望在斑馬魚模型研究的基礎(chǔ)上，構(gòu)建全系列評價體系?！鄙蛉缌枵f。

相關(guān)機構(gòu)分析，隨著創(chuàng)新藥研發(fā)投入的持續(xù)高企，我國模式動物產(chǎn)業(yè)近年來快速崛起，在下游需求的推動下，2023年中國模式動物市場規(guī)模將達到15億美元。實驗動物中心以特色模式生物模型為研究主體，現(xiàn)已經(jīng)研發(fā)各種模型150多種。

在高端賽道實現(xiàn)“彎道超車”

短短40年的發(fā)展歷史，要突破除了在國外先進技術(shù)的基礎(chǔ)上“深加工”，國內(nèi)機構(gòu)也在加快“彎道超車”的步伐，而在這條基礎(chǔ)研究的“高端賽道”上，實驗動物中心選擇了“醫(yī)用小型豬”資源研發(fā)布局。

除了靈長類動物外，無論是器官層面，還是組織及細胞層面，豬均是人類復雜、疑難疾病研究的最適宜模型，而小型豬模型對于人類心血管疾病、藥物安全性方面的研究及各種藥物代謝方面的研究，都具有很重要的意義。

據(jù)介紹，上海實驗動物研究中心正在金山區(qū)布局建設(shè)一個SPF級小型豬生產(chǎn)基地，目前已進入規(guī)劃建設(shè)階段，將組建一支專業(yè)的實驗小型豬資源培育及醫(yī)學模型創(chuàng)制技術(shù)服務團隊，按照實驗動物生產(chǎn)技術(shù)要求培育生產(chǎn)標準化的實驗小型豬。

“對于生物醫(yī)藥的發(fā)展而言，SPF級別實驗小型豬的供應，將成為支撐產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一大要素。上海實驗動物研究中心帶頭探索，有望攻克一系列關(guān)鍵共性技術(shù)問題?！狈洞罕硎?。

此外，實驗動物中心在現(xiàn)有“一庫兩平臺”的基礎(chǔ)上，正探索“中醫(yī)藥動物模型標準評價體系”“罕見病動物模型標準評價體系”等建立。

“罕見病雖然研究價值很高，但因為患病群體少，市場價值相對低，很多市場公司未必愿意大量投入；中醫(yī)藥成份較復雜，建立中醫(yī)藥藥效、藥理機制等方面評價模型難度系數(shù)也很大，但正因為我們是上海市實驗動物資源共享服務平臺運行維護的主體單位，是政府服務社會的公益性平臺，我們更應該去做這些事?！狈洞赫f，“市場不做的我們做，有難度的我們做，有特殊性的我們做，全力為上海乃至全國生物醫(yī)藥發(fā)展提供關(guān)鍵技術(shù)服務和模型資源的保障支撐?！?/p>