近日，阿斯利康和第一三共合作開發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物T-DXd（Enhertu?，又稱DS-8201）在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地，用于治療HER2陽性的乳腺癌及胃癌患者。

從T-DXd與當前最有效的藥物T-DM1（Kadcyla?）的“頭對頭”III期臨床試驗結果來看：T-DXd療效顯著優(yōu)于T-DM1，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性乳腺癌患者的治療中，能夠將患者的疾病進展或死亡風險降低72%。研究者評估的中位無進展生存時間（PFS）達到25.1個月，是接受T-DM1治療的對照組數(shù)據(jù)的3倍。

可以說，T-DXd基本“顛覆”了當前Her 2陽性乳腺癌的治療現(xiàn)狀，為Her 2陽性乳腺癌的治療方案樹立了極高的競爭標桿，同時也給國內同樣在開發(fā)靶向HER2新藥的企業(yè)帶來了更大壓力。

在這樣的情況下，競爭者的選擇不多：要么硬橋硬馬地做“頭對頭”實驗，要么尋找差異化競爭策略（尋找新的臨床定位，例如開發(fā)不同的適應證），當然也有企業(yè)選擇繼續(xù)按目前方案完成臨床試驗，力求獲批上市，未來商業(yè)化的問題，未來再說。

國內新銳的新藥研發(fā)公司康寧杰瑞（HK：09966）選擇通過創(chuàng)新的生物標志物（biomarker）來實現(xiàn)差異化競爭。在多組學數(shù)據(jù)挖掘和研發(fā)策略提供商普瑞基準的幫助下，康寧杰瑞發(fā)現(xiàn)了其在研藥物KN026的創(chuàng)新的療效預測標志物——CDK12與Her2的共擴增。該品種是一種HER2雙特異性抗體，針對轉移性乳腺癌等適應證?；趧?chuàng)新生物標志物，該品種在臨床定位上獲得優(yōu)勢，成功的可能性進一步提升。

新藥研發(fā)呼喚“me-different”

近年來，生物標志物已經被公認為“以精準醫(yī)療為導向的新藥研發(fā)”的重要基礎，重要性日益提升。

根據(jù)FDA對在研新藥的統(tǒng)計，帶有生物標志物的品種的獲批成功率，顯著高于沒有標志物的品種。不僅缺少生物標志物的新藥臨床研究失敗率高，而且，曾經遭遇失敗的藥物，通過合適的生物標志物，從而實現(xiàn)“起死回生”的案例，也屢見不鮮。因此，康寧杰瑞和普瑞基準合作發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新標志物，無疑增強了KN026在HER2陽性乳腺癌這一眾所矚目的賽道中的競爭力。

是否尋找合適的生物標志物，這個問題的背后，是創(chuàng)新藥企對研發(fā)策略的選擇。對創(chuàng)新藥（而非“me too”）研發(fā)企業(yè)來說，在已知靶點上挖掘不同的價值，即“me-different”，是當前最值得重視的策略。

選擇全新靶點，開發(fā)“first in class”是新藥開發(fā)者夢寐以求的目標，但這意味著沒有任何參考，從作用機制、副作用、用藥方案，直到療效，一切都有待藥企自行研究、驗證，風險極高，需要藥企具有極強的系統(tǒng)研發(fā)能力。

“me-different”則是一種風險與創(chuàng)新的平衡，針對已知成藥可能性高的靶點（確保風險可控），通過差異化的臨床開發(fā)策略，為在研藥物找到最能發(fā)揮價值的臨床定位（確保不陷入內卷），例如不同于FIC品種的適應證、適用人群（基于biomarker）、治療方案（如通過聯(lián)用方案，增強藥效、減少毒副作用，或克服耐藥）。

“me different”與目前國內藥企普遍選擇的fast follow（快速跟隨）策略比較，能力要求較高。“跟隨”固然意味著短期的穩(wěn)妥，但對于藥企來說，也意味著在臨床試驗、審批、上市銷售等多個環(huán)節(jié)的長期壓力，因為“跟隨”勢必會導致同質化競爭。這不僅嚴重浪費資源，也直接影響產品的商業(yè)化表現(xiàn)：帶量采購與醫(yī)保談判已導致同質化品種的商業(yè)價值大幅下降。

就政策導向來說，近年來，無論中美，新藥審批政策導向性日益清晰：“跟隨式研發(fā)”不受歡迎，“尋找差異化優(yōu)勢”成為新藥開發(fā)的關鍵點。

尤其是在中國，藥企面臨的產業(yè)環(huán)境的變化更大。隨著國內藥品審評標準的不斷升級，“以臨床價值為導向”的趨勢愈發(fā)明顯，政策更加強調對新藥的審批要以“目前最佳治療方案”為對照。同時，中國藥企的“跟隨者時間窗”也迅速收窄。

“fast follow”承壓，“me-different”策略的重要性凸顯，這是同一個產業(yè)事件的兩面。

普瑞基準CEO季序我博士指出，無論是“first in class”還是“me-different”都需要系統(tǒng)的轉化醫(yī)學能力。尤其要強調，“me-different”不是強行標新立異，而是“理性決策”，利用系統(tǒng)生物學的思路，進行臨床未滿足需求（疾?。┑臋C制研究，從而確保較高的成功率。這一做法使得針對同一靶點開發(fā)的藥物能夠找到相對獨特的臨床定位，獲得差異化優(yōu)勢。這也符合近年來新藥研發(fā)領域倡導的理念：從“分子導向”走向“疾病導向”。

要做到這一點顯然并不容易，需要新藥研發(fā)者系統(tǒng)性地提升對生命復雜系統(tǒng)的理解能力，更好地解析疾?。ɡ缒[瘤）整體調控網(wǎng)絡，從而在分子機制層面提升對靶點、適應癥、生物標志物的評估和發(fā)現(xiàn)能力，進而更好地在各個研發(fā)階段做出決策，包括靶點評估和選擇、適應證選擇和拓展、生物標志物發(fā)現(xiàn)、耐藥機制研究、聯(lián)用方案探索、不良反應預測等，進而更大程度地規(guī)避研發(fā)失敗的風險，并提高其產品的臨床價值和商業(yè)價值。

“過去十年，以癌癥基因圖譜（TCGA）為代表的臨床樣本多組學，以DepMap為代表的功能組學，以人類細胞圖譜（HCA）為代表的單細胞組學為理解疾病的本質和開發(fā)有效治療策略提供了豐富的數(shù)據(jù)基礎、系統(tǒng)化的思路和日趨成熟的分析技術?！逼杖鸹鶞事?lián)合創(chuàng)始人梁晗教授表示：“公司通過將最有價值的組學數(shù)據(jù)和最先進的人工智能算法相結合，為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)賦能，進而為中國新藥研發(fā)和精準醫(yī)療實踐提供強大的推動力?！?/p>

“多組學+大數(shù)據(jù)挖掘”推動新藥研發(fā)

通過系統(tǒng)生物學特別是多組學數(shù)據(jù)分析來提升新藥研發(fā)效率的想法由來已久，但受限于兩個因素：合適的數(shù)據(jù)，以及合適的分析工具。

季序我博士指出，隨著多組學技術（例如單細胞測序、表達譜分析）產生的數(shù)據(jù)量快速增長，以及深度學習、因果推斷等AI算法的發(fā)展，兩個因素已初步具備。

在數(shù)據(jù)資源方面：如前所述，過去十年，癌癥基因圖譜（TCGA）、DepMap人類細胞圖譜（HCA）等研究項目，為理解疾病的本質和開發(fā)有效治療策略提供了豐富的多組學數(shù)據(jù)基礎。

在數(shù)據(jù)分析方面：同樣在過去十年間，以深度學習為代表的ML算法快速發(fā)展，基于海量數(shù)據(jù)的迭代學習，研發(fā)人員能建立相應的疾病知識圖譜，從而厘清疾病發(fā)生機制，助力研發(fā)。

滿足了“有數(shù)據(jù)”、“會分析”的兩個基本前提，基于系統(tǒng)生物學的新藥研發(fā)策略就有了可行性。如今，在這些因素的共同推動下，越來越多藥企開始重視基于生物信息學和計算生物學的新藥開發(fā)策略。羅氏制藥便突破性地聘請計算生物學領域的大?！狟road研究所的Aviv Regev博士，擔任基因泰克（Genentech）的研發(fā)負責人，也是羅氏的研發(fā)委員會核心成員。

Aviv Regev博士是人類細胞圖譜（Human Cell Atlas，HCA）的主要負責人之一，該計劃意在繪制圖譜，描述不同類型的細胞的分子特征、位置等信息，進而理解它們的全面功能，理解指導它們活動的網(wǎng)絡。Aviv Regev在基因泰克推行變革性的研發(fā)策略，建設涵蓋高精度和高通量組學實驗、計算與機器學習、治療方法（therapeutic modality）和生物學的綜合平臺，以提升研發(fā)效率，把握產業(yè)性機會。其整體策略非常強調基于“組學數(shù)據(jù)挖掘”的新藥研發(fā)范式。

季序我博士表示，通過組學數(shù)據(jù)挖掘提升產業(yè)研發(fā)能力，也是普瑞基準最根本的理念。不同于“基于AI算法設計藥物分子結構”的“常規(guī)”AI制藥公司，普瑞基準專注于對疾病分子機制的解析，并依靠在機制理解上的優(yōu)勢，找到更合理、成功率更高的開發(fā)策略?；谶@一點，普瑞基準有效助力了合作藥企伙伴研發(fā)效率的提升，幫助藥企提高研發(fā)成功率，降低研發(fā)成本，有望從根本上扭轉新藥研發(fā)產業(yè)效率下滑的整體趨勢。

作為先行者，普瑞基準從與藥企合作的研發(fā)經驗深刻體會到，從多組學數(shù)據(jù)挖掘導向新藥研發(fā)決策，存在諸多技術挑戰(zhàn)。為此，普瑞基準開發(fā)了面向新藥研發(fā)的腫瘤多組學數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)AIBERT ?，該系統(tǒng)包括“實驗+計算”兩大平臺。其中，計算平臺整合了PB級別的多組學數(shù)據(jù)資源，包括數(shù)量可觀且高質量的中國腫瘤患者數(shù)據(jù)，強調數(shù)據(jù)的完整性、規(guī)范性和豐富性；多組學實驗平臺則擁有高通量的全基因組篩選、Crispr-cas9基因編輯、基于表型的藥物篩選、基于轉錄組的藥物篩選等技術能力，能夠為計算平臺提供高質量的組學數(shù)據(jù)輸入，也可以對計算分析結果進行驗證。系統(tǒng)分析結果指向性高，在腫瘤新藥研發(fā)決策支持方面優(yōu)勢明顯。

“目前有不少新藥研發(fā)企業(yè)，自我定位是做出有全球競爭力的創(chuàng)新品種，這決定了他們在研發(fā)方面的“品味”。他們有更新的理念，對研發(fā)更深的理解，有勇氣追求更創(chuàng)新、有競爭力的研發(fā)成果。普瑞基準非常自豪為他們提供全力支持?！奔拘蛭也┦空f。

基于AIBERT?，普瑞基準能夠支持藥企在研管線在不同階段的決策，特別是為藥企提供差異化開發(fā)策略，譬如在研發(fā)早期需要的靶點發(fā)現(xiàn)和評估、適應證選擇，中期的生物標志物（療效標志物、抗性標志物）研究、基于標志物的臨床方案設計，后期的適應證拓展、耐藥機制研究、聯(lián)用方案探索、不良反應預測（基于標志物）等等。

如今，普瑞基準作為創(chuàng)新藥企的“新型研發(fā)伙伴”，已與包括恒瑞醫(yī)藥、阿斯利康等大型企業(yè)，以及多家新銳研發(fā)型biotech公司達成戰(zhàn)略合作，總數(shù)超過30家，為藥企提供包括研發(fā)決策支持在內的整體服務。目前，越來越多有志于開發(fā)創(chuàng)新管線的藥企選擇與普瑞基準深度合作，高效地、深入地進行機制研究，打造中國的“全球新”藥物。

從團隊層面看，普瑞基準人才實力雄厚。公司創(chuàng)始人兼CEO季序我博士2001年開始踏入生物信息學領域，2007年在北京大學獲得生物信息學博士學位，是國內生物信息學領域最早培養(yǎng)的博士之一，并在生命科學領域具備豐富的投資和產業(yè)經驗；聯(lián)合創(chuàng)始人梁晗博士為美國MD安德森癌癥中心計算生物學與生物信息學系講席教授，AAAS Fellow，作為全球最重要的腫瘤組學研究項目之一TCGA（The Cancer Genome Atlas，“癌癥基因組圖譜”）的科學領導者之一，在國際腫瘤多組學和生物信息學領域享有聲譽。而團隊的研發(fā)負責人、醫(yī)學負責人和首席科學家等多位核心成員來自MD安德森癌癥中心、Northwestern University、Johns Hopkins University、北京大學、中科院等國內外一流高校和研究機構，在多組學、生物信息學、醫(yī)學和AI算法方面具有深厚的背景。

關鍵詞： 如何成為 數(shù)據(jù)挖掘