被教皇摸過頭的醫(yī)學(xué)技術(shù)并不多，“再生醫(yī)學(xué)”算一個(gè)。

1955年，時(shí)任羅馬教皇庇護(hù)十二世將瑞士醫(yī)生保羅·尼漢斯 (Paul Niehans) 封為梵蒂岡教皇科學(xué)院院士，以表彰他給教皇做的“活細(xì)胞療法”。

在保羅·尼漢斯身后二十年間，“活細(xì)胞療法”便因被證偽而進(jìn)了冷宮[1]，直到1992年，利蘭·愷撒（Leland Kaiser）拂去“活細(xì)胞療法”的塵土，提出“再生醫(yī)學(xué)”，認(rèn)為再生醫(yī)學(xué)技術(shù)“將成為一種新的醫(yī)學(xué)分支”[2]。

從被否定，到如今被視為先進(jìn)技術(shù)，“再生醫(yī)學(xué)”到底經(jīng)歷了什么？我們能靠它永生嗎？現(xiàn)在，這個(gè)市場到底有多火？

自誕生以來，再生醫(yī)學(xué)概念經(jīng)歷多次完善。如今，小到細(xì)胞、組織，大到腺體、器官都成為再生的研究對(duì)象。醫(yī)學(xué)家們系統(tǒng)通過再生醫(yī)學(xué)技術(shù)，通過替換衰老、損壞的身體結(jié)構(gòu)，提高人類的壽命水平和生活質(zhì)量。[3]

當(dāng)器官成為耗材

簡單來說，再生醫(yī)學(xué)將人類視為模塊化的“大型樂高”，哪里出了問題就把哪里替換掉。

根據(jù)需要替換的“零件”種類，再生醫(yī)學(xué)可以分為兩條技術(shù)路線：直接替換干細(xì)胞的干細(xì)胞療法和替換分化后的組織、器官的組織工程。

干細(xì)胞療法

干細(xì)胞是一種具有增殖和分化能力的細(xì)胞，人體的每一處血肉歸根結(jié)底都是干細(xì)胞的杰作。

而干細(xì)胞療法就是把健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，修復(fù)病變細(xì)胞或者重建正常的細(xì)胞、組織。前文提到的骨髓移植，便是利用來自他人的健康造血干細(xì)胞，重建患者的造血和免疫系統(tǒng)。

除造血干細(xì)胞外，間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、皮膚干細(xì)胞、胰島干細(xì)胞都可用于移植、治療相應(yīng)部位的疾病。

美國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)顯示，截至2022年3月24日，美國共有6136項(xiàng)有關(guān)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，其中已經(jīng)完成臨床的就有2624項(xiàng)。

其中，間充質(zhì)干細(xì)胞因全能型較強(qiáng)，臨床應(yīng)用也最多。據(jù)成體干細(xì)胞國家地方實(shí)驗(yàn)室的統(tǒng)計(jì)，全球已有至少18款間充質(zhì)干細(xì)胞療法上市。[4]

這些療法中，進(jìn)度最快的是脊椎醫(yī)械公司紐瓦索的間充質(zhì)干細(xì)胞療法Osteocle，該療法是一種骨骼再生產(chǎn)品，能夠修復(fù)、替換受損的骨骼。紐瓦索官網(wǎng)顯示，自2005年獲批上市后，已有超過30萬名患者接受過Osteocle的治療。[5]

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心數(shù)據(jù)顯示，我國目前已有19款干細(xì)胞療法獲得臨床批件，其中包括18款各類間充質(zhì)干細(xì)胞療法和1款上皮干細(xì)胞療法。[6]

組織工程

如果說干細(xì)胞療法是“樂高的骨架”，那組織工程就是“血肉”。

組織工程是指在體外培養(yǎng)出具有生物活性的組織和器官，用于保持、替代或修復(fù)原有病變或損壞的組織、器官。

體外培養(yǎng)要用到“種子細(xì)胞”，而這些“種子細(xì)胞”多為一種或幾種干細(xì)胞，因此組織工程往往要與干細(xì)胞技術(shù)搭配使用。

體外培養(yǎng)組織和器官有三個(gè)技術(shù)難題：

如何誘導(dǎo)干細(xì)胞定向分化，形成緊密的生理結(jié)構(gòu)，并執(zhí)行相應(yīng)的生理功能；

如何規(guī)定細(xì)胞按照器官的外形生長，形成立體結(jié)構(gòu)；

如何解決器官克隆過程中的不穩(wěn)定因素，如細(xì)胞突變、培養(yǎng)基、細(xì)胞因子的影響。

隨著生物材料和體外培養(yǎng)、擴(kuò)增技術(shù)的發(fā)展，實(shí)驗(yàn)室里已經(jīng)成功培養(yǎng)出一些結(jié)構(gòu)簡單的組織和器官，甚至移植患者體內(nèi)。

早在2006年，北卡羅琳娜維克森林醫(yī)學(xué)院外科醫(yī)生安東尼·阿塔拉（Anthony Atala）就在實(shí)驗(yàn)室分離、擴(kuò)增出膀胱組織的特定細(xì)胞，放置在一個(gè)由膠原蛋白-聚乙醇酸材料制成的膀胱型模具上。這些細(xì)胞在模具上繼續(xù)生長，最后成為“人造膀胱”，被移植給7名患先天缺陷的兒童。[7]

西班牙巴塞羅那大學(xué)的保羅·馬奇亞里尼（Paolo Macchiarini）團(tuán)隊(duì)在2008年成功完成了世界第一例再生氣管移植手術(shù)。保羅先從患者骨髓里提取出成體干細(xì)胞，在誘導(dǎo)分化成軟骨細(xì)胞后，接種到生物材料上培養(yǎng)出一段新的氣管。[8]

再生膀胱和再生氣管之所以能成功，是因?yàn)樗鼈兘Y(jié)構(gòu)、功能較為簡單，再生技術(shù)業(yè)已成熟。與之類似的還有軟骨、黏膜、血管、牙齒等，這些產(chǎn)品領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)了相應(yīng)的創(chuàng)業(yè)公司。

各國研究人員雖也在嘗試培養(yǎng)心臟、腎臟，但大多還停留在實(shí)驗(yàn)室階段，難以規(guī)?；蜕虡I(yè)化。

目前，國內(nèi)僅有華源再生醫(yī)學(xué)和吉美瑞生兩家公司從事再生臟器開發(fā)，不過前者進(jìn)度最快的再生胰腺項(xiàng)目仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段；而后者的肺再生項(xiàng)目和腎再生項(xiàng)目也只有一項(xiàng)臨床完成了Ⅰ期臨床，距離上市還很遙遠(yuǎn)。

可即便如此，資本也從未打消對(duì)再生醫(yī)學(xué)的熱情。

5000億市場等待臨床

現(xiàn)有的再生醫(yī)學(xué)療法，已經(jīng)撐起了一個(gè)龐大的市場。

北極星市場研究公司（Polaris Market Research）數(shù)據(jù)顯示，再生醫(yī)學(xué)市場在2017年還只有147.6億美元，但是到2026年這個(gè)數(shù)字將達(dá)到792.3億美元（約合5044.7億元人民幣），并且增速還在不斷提高。[9]

另外，再生醫(yī)學(xué)技術(shù)還會(huì)滲透進(jìn)現(xiàn)有傳統(tǒng)醫(yī)藥、醫(yī)械等成熟產(chǎn)業(yè)。

比如胰島素行業(yè)。

2021年10月，福泰制藥利用名為VX-880的干細(xì)胞療法，成功恢復(fù)了一名1型糖尿病患者的胰島功能。接下來，福泰制藥還會(huì)嘗試開發(fā)適用于2型糖尿病的干細(xì)胞療法。若再生胰島成功商業(yè)化，將有望取代現(xiàn)有的胰島素產(chǎn)品。

這可是一個(gè)相當(dāng)大的市場。世界糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，截止2021年，全球約有5.37億成年糖尿病患者，這些患者為人用胰島素帶來了超過200億美元的市場規(guī)模。[10]

再生牙也被研究者寄予厚望。

2021年，中科院院士王松靈團(tuán)隊(duì)開發(fā)出名為“牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞”的新藥，能夠讓牙槽骨重新生長。[11]美國哥倫比亞大學(xué)終身教授毛劍團(tuán)隊(duì)，也研制出干細(xì)胞再生牙齒技術(shù)，只需要9周時(shí)間，就可以培育出新的牙齒。[12]

而種一顆種植牙要經(jīng)歷植入種植體、置入愈合帽、義齒修復(fù)等步驟，種植周期在3個(gè)月到6個(gè)月之間，既繁瑣又痛苦。

《2020中國口腔醫(yī)療行業(yè)報(bào)告》顯示，我國人口總?cè)毖罃?shù)為26.42億顆，其中潛在種植牙需求為1888萬顆，若按照每顆種植牙1萬元的價(jià)格估算，那便是近2000億元的市場，再生牙潛力龐大。[22]

此外，利用再生醫(yī)學(xué)制造的骨頭、血管、腎臟也有機(jī)會(huì)取代人造關(guān)節(jié)、人造血管、血液透析等產(chǎn)品的市場。

數(shù)據(jù)來源：[13][14][15]

樂觀的前景下，藥企巨頭紛紛宣布開展再生醫(yī)學(xué)研究。諾華、復(fù)星等公司的CAR-T，輝瑞、羅氏的細(xì)胞療法，都是典型的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，甚至連國內(nèi)的中藥公司九芝堂，也在2019年投資美國干細(xì)胞公司Stemedica，涉足再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

創(chuàng)業(yè)公司也不會(huì)缺席。據(jù)美國再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（ARM）的統(tǒng)計(jì)，自2019年起，再生醫(yī)學(xué)行業(yè)連續(xù)三年創(chuàng)造融資記錄，從2019年的98億美元到2020年的199億美元，而2021年僅前三個(gè)季度就追平2020年全年。[16]

近7年國外再生醫(yī)學(xué)公司融資/上市事件 | 果殼硬科技制表

再生醫(yī)學(xué)這陣風(fēng)從歐美吹到了亞洲。國內(nèi)也出現(xiàn)了不少再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)業(yè)公司，融資事件又多又密。

近7年國內(nèi)再生醫(yī)學(xué)公司融資/上市事件 | 果殼硬科技制表

如表所示，國內(nèi)再生醫(yī)學(xué)公司的融資高峰為2021年，并且有持續(xù)到2022年的跡象，這些項(xiàng)目雖處在早期階段，但A輪融資就能輕松上億，額度普遍偏高。

資本心切，但再生醫(yī)學(xué)不是一項(xiàng)能大干快上的技術(shù)。

再生醫(yī)學(xué)不是金羊毛

在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，歐美一直是各國的前車之鑒。

前文提到的保羅·馬奇亞里尼教授，在完成了世界首次再生氣管移植手術(shù)后，多次在非必要的情況下，唆使患者接受高風(fēng)險(xiǎn)的移植手術(shù)，導(dǎo)致6名患者死亡。[17]

2018年5月，美國佛羅里達(dá)州3名患者在接受眼部干細(xì)胞療法后失明，F(xiàn)DA直接向當(dāng)事診所下達(dá)了“永久禁令”。6個(gè)月后，美國又有12人因接受干細(xì)胞療法，病情加重住院，逼得FDA連發(fā)20多封警告函。[18]

而日本顯然沒從歐美的翻車案例中吸取教訓(xùn)。

2012年10月，京都大學(xué)教授山中伸彌因在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞方面的工作，獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。時(shí)任日本首相安倍晉三趁熱打鐵，宣布要向再生醫(yī)學(xué)行業(yè)投資1100億日元，并為該行業(yè)創(chuàng)造更自由的監(jiān)管環(huán)境。

在安倍政府的推動(dòng)下，日本出臺(tái)了一系列法律法規(guī)，取消了再生醫(yī)學(xué)療法的臨床試驗(yàn)要求，大開方便之門。

寬松的監(jiān)管給日本再生醫(yī)學(xué)行業(yè)帶來了“商業(yè)繁榮”。截至2020年，日本境內(nèi)數(shù)百家診所共有3700多種再生醫(yī)學(xué)療法獲批。[19]

政策松綁后的日本再生醫(yī)療行業(yè)，并未成為安倍的“金羊毛”。

Nature文章提到，日本一名患有擴(kuò)張型心肌病的患者從電視上看到了能“修復(fù)心肌”的干細(xì)胞療法HeartSheet，但是在接受治療后的第9個(gè)月，該患者病情急轉(zhuǎn)直下——被確診出心衰，必須進(jìn)行心臟移植；2019年，日本批準(zhǔn)了一款用于治療脊髓損傷的療法，但獨(dú)立研究人員卻警告說，該療法缺乏長期評(píng)估，有可能會(huì)導(dǎo)致肺部血栓。[20]

這讓山中伸彌自己都看不下去，在接受Nature采訪時(shí)呼吁，“科學(xué)家們應(yīng)該盡全力保證臨床試驗(yàn)的客觀性和安全性?！盵19]

好在除日本之外，沒有哪個(gè)國家敢取消再生醫(yī)學(xué)療法的臨床制度。

忒修斯之船的代價(jià)

臨床是一個(gè)時(shí)間長、成本高、風(fēng)險(xiǎn)大的環(huán)節(jié)，國內(nèi)進(jìn)度較快的再生醫(yī)學(xué)項(xiàng)目，也大多卡在臨床前的階段。

前文提到的10家國內(nèi)再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)業(yè)公司中，僅有4家在官網(wǎng)對(duì)研發(fā)管線進(jìn)行展示。

官網(wǎng)顯示4家公司共有34條研發(fā)管線，適應(yīng)癥包括神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及心臟、腎臟、肺部、眼部疾病。可除了吉美瑞生的自體肺前體細(xì)胞療法有兩項(xiàng)適應(yīng)癥進(jìn)入臨床Ⅰ期外，余下管線均停留在臨床前。

據(jù)吉美瑞生的估計(jì)，這兩項(xiàng)分別用于治療阻塞性肺病和肺纖維化的療法將在2023年底進(jìn)行新藥申請(qǐng)。[21]

雖然現(xiàn)在談售價(jià)還為時(shí)過早，但它們想必不會(huì)便宜。

我們可以看下國外的先例——

美國Genzyme公司的再生軟骨價(jià)格自1.5萬到3.5萬美元不等；

加拿大公司Osirisherapeutics的造血干細(xì)胞產(chǎn)品，售價(jià)約20萬美元；

英國GSK公司針對(duì)免疫缺陷病的Strimvelis，一針就要66.5萬美元。

這個(gè)還只是干細(xì)胞治療的價(jià)格。未來胰島、心臟、腎臟等復(fù)雜的再生腺體、器官產(chǎn)品商業(yè)化后，價(jià)格也可想而知。

不妨把眼光放長遠(yuǎn)些?？傆幸惶欤l(fā)達(dá)的醫(yī)療技術(shù)能夠把人變成真的“樂高”，我們也能以某種成本低廉的方式替換內(nèi)臟、骨骼，甚至像給電腦“一件換機(jī)”一樣更換大腦。

只是到那時(shí)，我們又會(huì)面臨“忒修斯之船”的悖論——如果把船板和零部件全部更新一遍，船還是那艘船嗎？如果把臟器和組織都換新，我還是那個(gè)“我”嗎？

References

[1] Unproven Methods of Cancer Treatment https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.3322/canjclin.13.6.248

[2] The future of multihospital systems https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1631884/

[3] 再生醫(yī)學(xué)：讓人的生活更有質(zhì)量 https://epaper.gmw.cn/gmrb/html/2016-07/19/nw.D110000gmrb_20160719_2-06.htm

[4] 全球上市間充質(zhì)干細(xì)胞藥物盤點(diǎn)，價(jià)格多少，賣的好嗎？https://mp.weixin.qq.com/s/hoG0diQjUwE6RsYyu2mxUA

[5] NuVasive官網(wǎng) https://www.nuvasive.com/procedures/featured-offerings/osteocel/

[6] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d

[7] Tissue-engineered autologous bladders for patients needing cystoplasty https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(06)68438-9/fulltext

[8] Tissue-Engineered Trachea Transplant Is Adult Stem Cell Breakthrough https://www.science20.com/news_releases/tissueengineered_trachea_transplant_adult_stem_cell_breakthrough

[9] Regenerative Medicine Market Share, Size, Trends, & Industry Analysis Report https://www.polarismarketresearch.com/industry-analysis/regenerative-medicine-market

[10] Human Insulin Market Size, Share & Industry Analysis https://www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/human-insulin-market-100395

[11] 央視財(cái)經(jīng)微博 https://weibo.com/2258727970/KbKyJwGHq

[12] Stem Cells in the Face: Tooth Regeneration and Beyond https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4093804/

[13] 全球及中國人造血管行業(yè)研究及十四五規(guī)劃分析報(bào)告 https://mp.weixin.qq.com/s/GZ-wgqnCB2db1VSuKGBNbQ

[14] 2019年全球骨科植入醫(yī)療器械行業(yè)現(xiàn)狀及競爭格局分析 美國領(lǐng)先優(yōu)勢明顯 https://www.qianzhan.com/analyst/detail/220/191211-90c169a9.html

[15] 2020年全球血液透析行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀與市場前景分析 三大巨頭占70%份額 https://xw.qianzhan.com/analyst/detail/220/200408-8d276cb7.html?ivk_sa=1024320u

[16] Sector Sets Financing Record https://alliancerm.org/sector-report/q3-2021-trend-talk/

[17] "Superstar doctor" fired from Swedish institute over research "lies" https://www.theguardian.com/science/2016/mar/23/superstar-doctor-fired-from-swedish-institute-over-research-lies-allegations-windpipe-surgery

[18] 12人注射后感染住院，F(xiàn)DA對(duì)美國干細(xì)胞亂象加大執(zhí)法力度 https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_2770212

[19] The potent effects of Japan’s stem-cell policies https://www.nature.com/articles/d41586-019-02847-3

[20] Japan’s approval of stem-cell treatment for spinal-cord injury concerns scientists https://www.nature.com/articles/d41586-019-00178-x

[21] 吉美瑞生官網(wǎng) http://regend.cn/kejiyanfa_cpgx.html

[22] 2020中國口腔醫(yī)療行業(yè)報(bào)告》重磅發(fā)布：后疫情時(shí)代千億市場的挑戰(zhàn)與機(jī)遇 https://mp.weixin.qq.com/s/SwKALb7bF6-IUOLMZR2fGw

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