文 | 黃繹達(dá)

編輯 | 鄭懷舟

創(chuàng)新藥產(chǎn)品與研發(fā)管線

在我們關(guān)于恒瑞醫(yī)藥的一篇智氪文章《半年跌掉3000億，國(guó)產(chǎn)醫(yī)藥的旗幟倒了？》中，主要闡述的一大核心觀點(diǎn)就是恒瑞目前業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)表現(xiàn)弱勢(shì)的原因，在于即受制于作為Pharma的歷史包袱，即六成以上的收入主要來(lái)自于商業(yè)化價(jià)值偏低且受集采影響的仿制藥（2021H1），同時(shí)大量在研的重磅藥品還未上市銷售。

那么，當(dāng)恒瑞在2018年決定停掉大部分仿制藥的研發(fā)項(xiàng)目，全面擁抱創(chuàng)新藥時(shí)，多年來(lái)布局的研發(fā)管線、每年都在增長(zhǎng)的高額研發(fā)投入、行業(yè)里的江湖地位等等，都是市場(chǎng)之前看好恒瑞業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)調(diào)整的關(guān)鍵因素。

因此，在對(duì)恒瑞的估值上，市場(chǎng)之前把大部分溢價(jià)都放在了其創(chuàng)新藥管線上，而對(duì)于過(guò)往的仿制藥、以及部分商業(yè)價(jià)值偏低的品種，則鮮有提及。

其中，創(chuàng)新藥管線既包括已經(jīng)上市銷售的產(chǎn)品，也包括了在研項(xiàng)目。而在估值的維度上，不僅僅是看重具體品種，同時(shí)也看重不同開(kāi)發(fā)階段下項(xiàng)目數(shù)量所構(gòu)成漏斗形態(tài)的寬度。

所以，了解恒瑞的創(chuàng)新藥管線，是目前估定其投資價(jià)值的關(guān)鍵。從適應(yīng)癥來(lái)看，恒瑞已經(jīng)上市銷售的創(chuàng)新藥正好對(duì)應(yīng)其目前的收入結(jié)構(gòu)，即主要以抗腫瘤和麻醉這兩大類為主。

其中，抗腫瘤管線的核心藥品有卡瑞利珠單抗（PD-1），吡咯替尼（HER1、HER2、HER4）、阿帕替尼（VEGFR）、氟唑帕利（PARP）等；麻醉管線的核心藥品是瑞馬唑侖。

表1：恒瑞醫(yī)藥已上市創(chuàng)新藥（截至2021H1） 資料來(lái)源：公司公告，36氪整理

而在研管線中，適應(yīng)癥雖然還是以抗腫瘤為主，但也包含了自免病、糖尿病、心血管疾病、抗感染、血液、疼痛管理、健康管理、眼科、呼吸系統(tǒng)等多個(gè)門類。所以，在未來(lái)隨著這些在研產(chǎn)品的相繼上市，恒瑞的以適應(yīng)癥為劃分標(biāo)準(zhǔn)的收入結(jié)構(gòu)將會(huì)有比較大的變化。

技術(shù)路徑同樣是相當(dāng)豐富，除了布局相對(duì)傳統(tǒng)的小分子化藥、大分子單抗外，近年來(lái)的熱門技術(shù)平臺(tái)也都有相應(yīng)的研發(fā)與投入，比如雙/多抗、ADC、PROTAC、細(xì)胞療法、基因療法、mRNA等等。

靶點(diǎn)覆蓋方面，恒瑞在國(guó)內(nèi)藥企中做到了首屈一指，除了熱門靶點(diǎn)外，一些不太熱門的靶點(diǎn)也都有布局。

正是近年來(lái)，恒瑞的研發(fā)費(fèi)用支出快速增長(zhǎng)，研發(fā)費(fèi)用率已經(jīng)比肩國(guó)際巨頭，由此支撐了包含眾多技術(shù)平臺(tái)、覆蓋眾多靶點(diǎn)的龐大研發(fā)管線。

根據(jù)CDE數(shù)據(jù)，2021年受理的由恒瑞開(kāi)發(fā)的新藥（包含1類和2類）就有103個(gè)之多。而且，由不同開(kāi)發(fā)階段下項(xiàng)目數(shù)量所構(gòu)成漏斗寬度也做到了國(guó)內(nèi)最寬。

還有一個(gè)趨勢(shì)值得關(guān)注，恒瑞也是創(chuàng)新藥出海大潮里的中堅(jiān)力量。根據(jù)2021H1數(shù)據(jù)，海外多的臨床數(shù)有23個(gè)，亦領(lǐng)先國(guó)內(nèi)同行。

藥品研發(fā)策略

如何估定恒瑞創(chuàng)新藥的研發(fā)水平，了解管線只是其一，還要去看它的研發(fā)策略。說(shuō)到藥品研發(fā)策略，限于理解門檻、篇幅等原因，我們主要從行業(yè)發(fā)展的維度展開(kāi)，故而不會(huì)多講藥理、代謝等分子層面的東西。

回溯新藥研發(fā)的歷史，生物技術(shù)的進(jìn)步是近年來(lái)推動(dòng)新藥研發(fā)向前發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)之一。而相比于歷史悠久的化藥，生物藥、免疫治療等品種相對(duì)更加“年輕”，大量產(chǎn)品在近30年內(nèi)涌現(xiàn)，尤其進(jìn)入21世紀(jì)后，可以說(shuō)是呈井噴式的發(fā)展。

因此，根據(jù)上述時(shí)間節(jié)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)生物藥、免疫治療等產(chǎn)品/技術(shù)平臺(tái)的開(kāi)發(fā)在節(jié)奏人落后海外不多，再疊加大量歸國(guó)人才構(gòu)成的工程師紅利與長(zhǎng)期以來(lái)的技術(shù)積累，共同構(gòu)成了我國(guó)創(chuàng)新藥能夠追上歐美腳步的基礎(chǔ)。

然而，節(jié)奏上的差距還是讓國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥在競(jìng)爭(zhēng)中失去了先發(fā)優(yōu)勢(shì)，歐美藥廠憑借產(chǎn)品上市更早，填補(bǔ)了適應(yīng)癥上的空白，尤其是重磅適應(yīng)癥，同時(shí)再憑借后續(xù)臨床拓展新適應(yīng)癥和優(yōu)化迭代來(lái)鞏固競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

以PD-1為例，目前全球最知名的兩大品種莫過(guò)于和MSD的帕博麗珠單抗（Keytruda，K藥）和BMS的納武單抗（Opdivo，O藥），二者依次占據(jù)了2021全球藥品銷售榜的第三與第八，合計(jì)銷售額超過(guò)了180億美元。

K藥、O藥之所以能夠占據(jù)統(tǒng)治地位，主要在于它們率先占據(jù)了非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、腸癌等大癌種，并且大都獲得了一線治療地位。同時(shí)，依靠后續(xù)新的大量臨床拓展了適應(yīng)癥，從而大幅擴(kuò)大了銷售額。

相比于它們，恒瑞的PD-1卡瑞利珠單抗獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥是霍奇金淋巴瘤，再看君實(shí)與信達(dá)的PD-1，其獲批的首個(gè)適應(yīng)癥分別為黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，都是相對(duì)較小的癌種，商業(yè)化的潛力亦相對(duì)有限。

K藥與O藥的成功使其成了PD-1開(kāi)發(fā)策略的模板，恒瑞卡瑞利珠單抗的后續(xù)開(kāi)發(fā)亦是如此。相比于國(guó)內(nèi)競(jìng)品，卡瑞利珠單抗在適應(yīng)癥拓展上不僅推進(jìn)的更快，而且實(shí)現(xiàn)了對(duì)大癌種的突破。

目前，卡瑞利珠單抗已經(jīng)獲批了總共8個(gè)適應(yīng)癥，覆蓋了肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌等大癌種，是國(guó)產(chǎn)PD-1中獲批適應(yīng)癥數(shù)量最多、覆蓋最廣的品種，這都離不開(kāi)恒瑞常年在研發(fā)上的高投入。

雖然PD-1靶點(diǎn)極高的適應(yīng)癥拓展?jié)摿哂幸欢ǖ奶厥庑?，但是歐美藥廠在熱門靶點(diǎn)上的先發(fā)優(yōu)勢(shì)依舊明顯，后來(lái)者與它們競(jìng)爭(zhēng)并不容易。

而恒瑞敢于在重磅適應(yīng)癥上與之展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)，首先在于歐美藥廠在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥沒(méi)有那么多；其次則在于國(guó)內(nèi)以醫(yī)保為主導(dǎo)的支付環(huán)境。

在醫(yī)?？刭M(fèi)的大背景下，大多歐美藥廠放棄醫(yī)保的核心原因在于為了維護(hù)全球定價(jià)體系，但是定價(jià)偏貴的進(jìn)口抗癌、抗自免病用藥在沒(méi)有醫(yī)保報(bào)銷的情況下幾乎無(wú)法取得良好的銷售戰(zhàn)績(jī)，反觀進(jìn)入醫(yī)保目錄的品種，銷售量的放量增長(zhǎng)確定性極高。

因此，國(guó)內(nèi)適應(yīng)癥上的一定空白和醫(yī)保導(dǎo)向的定價(jià)策略，是恒瑞敢于挑戰(zhàn)歐美、向重磅適應(yīng)癥拓展之行為的邏輯基礎(chǔ)。雖然恒瑞目前的業(yè)績(jī)受限于新舊結(jié)合的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，但2021H1創(chuàng)新藥43.80%的同比增速，表明了目前的新藥研發(fā)策略是成功的。

還有一個(gè)趨勢(shì)值得一說(shuō)，即恒瑞目前的管線中，尤其是抗腫瘤管線里，與其他藥品聯(lián)用的方案比較多，比如阿帕替尼聯(lián)用卡瑞麗珠單抗、卡瑞麗珠單抗聯(lián)用鉑類+紫杉醇等等。

其實(shí)，藥品聯(lián)用并非新鮮事物，在抗癌領(lǐng)域的應(yīng)用甚至可以追溯到靶向藥之前。當(dāng)靶向藥興起后，單個(gè)靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)很快就變得非常擁擠。那么既能做到差異化、還能提升單藥藥效的聯(lián)用策略就成了企業(yè)的主要選擇。而且，聯(lián)用策略目前已然成為了主流，根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，美國(guó)目前90%以上的PD-1/L1臨床都是聯(lián)用方案。

恒瑞的抗腫瘤管線的產(chǎn)品/臨床管線跟上了主流的趨勢(shì)，但是差異化的關(guān)鍵并不在于聯(lián)用的形式，而是聯(lián)用是否能在藥效上做出差異化。根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)，目前有很大一部分聯(lián)用方案是隨機(jī)生成，而受限于目前的技術(shù)水平，聯(lián)用藥品間在藥理上是否能形成增益在很多時(shí)候都不清楚，在這種情況下，聯(lián)用策略的效果只能由臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

因此，對(duì)恒瑞管線臨床數(shù)據(jù)的長(zhǎng)期跟蹤是估值恒瑞的重中之重，即便當(dāng)下國(guó)內(nèi)支付環(huán)境對(duì)藥企生存空間的影響依然是估值的核心。但由于我國(guó)臨床標(biāo)準(zhǔn)趨嚴(yán)的趨勢(shì)確定，在未來(lái)關(guān)注創(chuàng)新藥的藥效將與調(diào)入醫(yī)保帶來(lái)的銷售放量同等重要，而且也是考慮到了創(chuàng)新藥出海，以及FIC、BIC所表征的技術(shù)溢價(jià)。

恒瑞在FIC和BIC的預(yù)期如何？

所謂FIC和BIC，即first-in-class和best-in-class，前者是完全的創(chuàng)新（同類首創(chuàng)），后者則是同類品種中做到了藥效最好（同類最優(yōu)）。

在恒瑞2021中報(bào)中提到“還有10多個(gè)FIC/BIC雙/多特異性抗體在研”，這句話包含的信息量巨大，如果能夠順利落地，會(huì)大幅提升對(duì)恒瑞的估值溢價(jià)。

之所以這么說(shuō)，還是回到了國(guó)內(nèi)與海外新藥研發(fā)的節(jié)奏差異上，以及技術(shù)方面也存在的一定差距。故而，過(guò)去在同靶點(diǎn)的藥品開(kāi)發(fā)上，國(guó)內(nèi)藥企主要采取了跟隨策略來(lái)布局類似藥（即大分子仿制藥），首先做到me-too，然后再進(jìn)化到me-better，至于FIC卻鮮有提及。

隨著研發(fā)上的積淀日漸深厚與新技術(shù)平臺(tái)的引入，一部分一類新藥（未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥品種）逐步涌現(xiàn)，這些藥品的確做到了創(chuàng)新，但是在開(kāi)發(fā)策略上依然有著前人的影子，并非首創(chuàng)。借鑒前人的好處則在于，通過(guò)研發(fā)優(yōu)化，比如引入ADC、雙抗等新技術(shù)平臺(tái)，就有了BIC的潛力。

目前，針對(duì)熱門靶點(diǎn)有個(gè)共識(shí)，即這些靶點(diǎn)都非常優(yōu)秀，但同類品種間在藥效上是可以做出差異化的。嗯而藥效導(dǎo)向下不同治療地位與商業(yè)化能力直接掛鉤，疊加靶點(diǎn)擁擠導(dǎo)致的競(jìng)爭(zhēng)“內(nèi)卷”加劇，因此BIC是能夠提升藥企估值溢價(jià)的方式之一。

再看FIC，這個(gè)難度屬實(shí)非常大，其開(kāi)發(fā)策略的核心還是差異化，不僅僅是藥效的差異化，還要從靶點(diǎn)、適應(yīng)癥、技術(shù)路徑等方面去做差異化。

比如針對(duì)BTK靶點(diǎn)的SHR1459，在1459的多項(xiàng)臨床中，聯(lián)用YY-20394治療復(fù)發(fā)/難治 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的方案非常值得關(guān)注。這項(xiàng)臨床正好適用于利妥昔+化療（一線）已經(jīng)失效的那部分非霍奇金淋巴瘤患者，符合靶點(diǎn)、適應(yīng)癥的差異化策略。

聯(lián)用的20394也是大有來(lái)頭，是由瓔黎藥業(yè)研發(fā)，也是針對(duì)復(fù)發(fā)/難治 B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，已獲得我國(guó)突破性治療藥物認(rèn)定，目前在國(guó)內(nèi)推進(jìn)到了臨床2期。而20394之所以能與1459強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，正是得益于恒瑞以2000萬(wàn)美元入股瓔黎藥業(yè)而達(dá)成的戰(zhàn)略合作。

分析恒瑞的研發(fā)管線，可以證實(shí)恒瑞在財(cái)報(bào)中提到的FIC和BIC所言非虛，不少臨床項(xiàng)目確實(shí)有這個(gè)潛力。而且，恒瑞在研發(fā)上的交易行為非常值得關(guān)注，買入確定性相對(duì)較高的在研項(xiàng)目來(lái)實(shí)現(xiàn)補(bǔ)強(qiáng)，同樣是這個(gè)時(shí)代big Pharma的一大趨勢(shì)。

但是值得注意的是，藥品研發(fā)始終是一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)極高的業(yè)務(wù)，在達(dá)到臨床3期的終點(diǎn)之前，潛力是否能最終兌現(xiàn)都是未知，投資賭臨床并不明智。而從概率而言，管線從臨床前到臨床階段，項(xiàng)目數(shù)量呈漏斗狀是相對(duì)健康的形態(tài)，漏斗越寬則越健康。因此，恒瑞作為中國(guó)創(chuàng)新藥的旗幟，管線的健康程度已然是冠絕國(guó)內(nèi)藥企，同時(shí)FIC和BIC的潛力則可以給它更高的預(yù)期。

36氪財(cái)經(jīng)

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