新藥研發(fā)，九死一生。藥物研發(fā)失敗常有，但理想的成藥靶點(diǎn)不常有。

因此，在制藥界總會(huì)看到這樣的現(xiàn)象，即便一家藥企的藥物研發(fā)失敗后，還會(huì)有其他藥企在同一靶點(diǎn)繼續(xù)研發(fā)，試圖逆天改命。

FRα（葉酸受體α）就是這樣一個(gè)令藥企前赴后繼的靶點(diǎn)。

從90年代被發(fā)現(xiàn)至今，尚無任何針對(duì)FRα靶點(diǎn)的新藥獲批上市。并且，此前布局的巨頭希數(shù)折戟。默沙東、衛(wèi)材等頂級(jí)藥企開發(fā)的相關(guān)小分子偶聯(lián)藥物、單抗均宣告臨床失敗，終止研發(fā)。

接二連三的失敗，給FRα靶點(diǎn)蒙上一層陰影，但它的潛力不能忽視。

從理論上看，F(xiàn)Rα是一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。因?yàn)樗谡＝M織中表達(dá)較少，但在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌等多種實(shí)體瘤中過度表達(dá)。類似PD-L1，一旦在一種適應(yīng)癥中取得成功，就可以如法炮制，擴(kuò)展適應(yīng)癥。

也正因此，仍有后來者在這個(gè)靶點(diǎn)上努力。隨著ADC技術(shù)逐漸成熟，ADC開始挑戰(zhàn)FRα。目前進(jìn)度最快的FRα ADC藥物IMGN853距離上市僅一步之遙。

去年，百時(shí)美施貴寶與衛(wèi)材就FRα ADC藥物MORAb-202達(dá)成高達(dá)31億美元的合作，讓FRα靶點(diǎn)再次成為焦點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)藥企也不甘落后。近兩年，華東醫(yī)藥、天士力紛紛先后以license in 的方式布局了FRα ADC；3月9日，百奧泰自研FRα ADC藥物臨床獲批。

與HER2 ADC賽道人滿為患不同，全球進(jìn)入臨床的FRα ADC也僅有3款。因而選擇FRα靶點(diǎn)差異化進(jìn)入ADC賽道，可以算是一種明智的打法。

新藥研發(fā)迷人之處就在于它的不可預(yù)測(cè)性。這一次，ADC能改變FRα靶點(diǎn)的命運(yùn)嗎？

FRα靶點(diǎn)：巨頭絞肉機(jī)

葉酸是人體所必須的維生素之一，包括DNA合成修復(fù)和細(xì)胞分裂在內(nèi)的很多過程都需要葉酸。不過人體中并不存在葉酸，人體所需要的葉酸都需要從外界攝取。

外界攝入的葉酸則由葉酸受體介導(dǎo)，通過內(nèi)吞作用將葉酸運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)中。葉酸受體家族成員有FRα、FRβ、FRγ和FRδ，其中FRα是最有望成為藥物靶點(diǎn)的受體。

原因在于，F(xiàn)Rα除了能夠運(yùn)送葉酸，還是腫瘤細(xì)胞的“幫兇”。

在將葉酸送進(jìn)細(xì)胞后，F(xiàn)Rα?xí)D(zhuǎn)移到細(xì)胞核中并充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子，與順式調(diào)節(jié)元件結(jié)合，負(fù)責(zé)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的部分關(guān)鍵DNA，直接調(diào)節(jié)癌細(xì)胞關(guān)鍵發(fā)育基因的表達(dá)。

此外，在癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的過程中，F(xiàn)Rα也起著推波助瀾的作用。

一方面，F(xiàn)Rα與葉酸結(jié)合后，會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)非受體酪氨酸激酶 PEAK1 的磷酸化，以促進(jìn) ERK和STAT3的激活，二者都是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育及分裂的信號(hào)。

另一方面，葉酸受體通過下調(diào)細(xì)胞間粘附分子E-鈣粘蛋白，使得癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。

腫瘤要想不斷轉(zhuǎn)移，減少腫瘤細(xì)胞的黏附和增加運(yùn)動(dòng)能力是關(guān)鍵，而E-鈣粘蛋白越少，腫瘤的移動(dòng)能力也就隨之增強(qiáng)。因此，理論上通過抑制FRα可以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲。

更重要的是，和其他熱門靶點(diǎn)一樣，F(xiàn)Rα也在正常組織中表達(dá)較少，在腫瘤組織中過度表達(dá)。

根據(jù)《Oncotarget》上的一篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)Rα在非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌、上皮性卵巢癌中過表達(dá)的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。

正是這種在癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中的差異表達(dá)，使得藥物只會(huì)集中于癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊，而不會(huì)傷及無辜。

種種因素疊加在一起，使得FRα顯示出成為一個(gè)理想靶點(diǎn)的潛力。不過理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。

從90年代發(fā)現(xiàn)至今，F(xiàn)Rα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。

2013年，衛(wèi)材開發(fā)靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，但在一項(xiàng)針對(duì)上皮性卵巢癌患者III期試驗(yàn)中，相比于化療，farletuzumab沒能達(dá)到主要終點(diǎn)。

而后，在另一項(xiàng)針對(duì)肺癌患者的臨床試驗(yàn)中，farletuzumab同樣以失敗告終。

2014年，針對(duì)FRα的小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide再度宣告失敗。

Vintafolide是Endocyte公司研發(fā)的一款靶向FRα的小分子偶聯(lián)藥物，其通過葉酸與受體結(jié)合后內(nèi)化而增加腫瘤藥物濃度以治療卵巢癌。

當(dāng)初默沙東對(duì)以Vintafolide寄予厚望，以1.2億美元的預(yù)付款，最高8.8億美元里程碑款，從Endocyte公司手里買下了Vintafolide的相關(guān)權(quán)利。

Vintafolide也曾得到歐洲藥品管理局的有條件批準(zhǔn)，但最終因未達(dá)到主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期而宣告失敗。

巨頭們接二連三的失敗無疑給FRα的前途蒙上了一層陰霾。

不過新藥研發(fā)本就九死一生，況且理想成藥靶點(diǎn)可遇而不可求，因而即便在多次失敗后，F(xiàn)Rα這一靶點(diǎn)仍未被放棄。

ADC：FRα靶點(diǎn)的拯救者

在單抗、小分子偶聯(lián)藥物紛紛失敗后，ADC藥物開始下場(chǎng)挑戰(zhàn)FRα靶點(diǎn)。

我們都知道，ADC藥物由抗體+毒素+連接子三部分構(gòu)成，其中抗體彈頭起到導(dǎo)航作用，將ADC定點(diǎn)帶到腫瘤細(xì)胞中，而毒素則負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞。

FRα在腫瘤中高表達(dá)、正常細(xì)胞低表達(dá)的特性，使其正好適合做ADC的彈頭。

自2018年以第一三共為代表的藥企在第三代ADC藥物取得突破后，ADC藥物便引爆了全球醫(yī)藥圈的競(jìng)爭(zhēng)，整個(gè)市場(chǎng)也出現(xiàn)一些新的變化。比如，靶點(diǎn)越來越多，除了HER2、Trop2等重磅靶點(diǎn)，F(xiàn)Rα也加入到ADC藥物的研發(fā)進(jìn)程中。

也許是因?yàn)榭吹搅薃DC藥物的潛力，衛(wèi)材沒有放棄farletuzumab單抗，而是將其開發(fā)成ADC藥物MORAb-202的彈頭，毒素則采用艾日布林，二者之間通過可裂解連接子相連。

2021年6月，百時(shí)美施貴寶以6.5億美元首付款、24.5億美元里程碑，與衛(wèi)材就MORAb-202的開發(fā)與商業(yè)化達(dá)成合作。

在此之前的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上，衛(wèi)材公布了MORAb-202在治療FRα陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者的I期臨床數(shù)據(jù)，其對(duì)晚期實(shí)體瘤患者ORR（客觀緩解率）高達(dá)45.5%，其中1位患者獲得完全緩解。

雖然沒有進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，但初步來看這一數(shù)據(jù)要好于ImmunoGen公司研發(fā)的IMGN853，后者在III期臨床試驗(yàn)中ORR為22%。

IMGN853是目前研發(fā)進(jìn)度最快，也是最接近上市的FRα ADC藥物，預(yù)計(jì)于2022年一季度向FDA遞交生物制品許可申請(qǐng)。

不過，IMGN853能走到今天也是九死一生。

2019年3月1日，IMGN853在作為單藥療法、治療鉑耐藥卵巢癌的III期臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要終點(diǎn)，與化療相比，IMGN853未能在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上提高卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期。

但幸運(yùn)的是，ImmunoGen公司發(fā)現(xiàn)，在表達(dá)中度或高水平FRα的患者中，與化療相比，IMGN853組患者呈現(xiàn)出更高的ORR（24% vs 10%）。

加之目前鉑類耐藥、貝伐珠單抗治療后的卵巢癌患者亟需新的治療手段，這成了IMGN853的突破口。

在與FDA溝通后，ImmunoGen選擇掉轉(zhuǎn)頭去進(jìn)行FRα高表達(dá)患者的臨床試驗(yàn)。

在名為SORAYA的單臂臨床試驗(yàn)中，IMGN853單藥治療FRα高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌達(dá)到主要研究終點(diǎn)，確認(rèn)的ORR為32.4%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為5.9個(gè)月，其中5例完全緩解。IMGN853得以僥幸活下來。

不出意外的話，IMGN853將是首個(gè)成功獲批上市的FRαADC。

國(guó)內(nèi)藥企差異化打法切入ADC賽道

隨著IMGN853距離上市越來越近，F(xiàn)Rα ADC的成藥性也得到了證實(shí)，國(guó)內(nèi)也有越來越多的玩家加入這一賽道。

2020年10月，華東醫(yī)藥以4000萬美元預(yù)付款+2.65億美元里程碑付款，以及一定比例的銷售分成，獲得了IMGN853的中國(guó)權(quán)益。

2021年12月24日，天士力以4000萬美元首付款和潛在最高3.45億美元的里程碑付款，以及一定比例的銷售提成，獲得了美國(guó)Sutro研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002的中國(guó)權(quán)益。

此前在HER2、TROP2 ADC領(lǐng)域接連失利的百奧泰，再次殺回ADC領(lǐng)域。3月9日，百奧泰宣布其FRα ADC藥物BAT8006臨床獲批，用于治療晚期實(shí)體瘤患者。

對(duì)于后來者而言，面對(duì)極其擁擠的HER2靶點(diǎn)以及DS-8201的強(qiáng)大實(shí)力，仍想通過HER2、TROP2等靶點(diǎn)切入ADC賽道，幾乎不太可能。而根據(jù)insight數(shù)據(jù)，目前全球范圍內(nèi)進(jìn)入臨床階段的FRα ADC也僅有三個(gè)。比賽才剛開始，誰都有可能是最后的贏家。

那么FRα ADC能滿足國(guó)內(nèi)藥企的想象嗎？事實(shí)上，雖然IMGN853即將獲批，但FRα ADC的挑戰(zhàn)仍然嚴(yán)峻。

這不，剛?cè)刖植痪玫奶炝κ烤痛蛄送颂霉摹?/p>

2月28日，Sutro在年報(bào)中披露，天士力于2月表明將重新討論與Sutro關(guān)于FRα ADC新藥STRO-002的合作，二者牽手不過短短三月時(shí)間。

雖然年報(bào)中沒有披露天士力決定分手的具體原因，但推測(cè)可能和STRO-002的安全性問題有關(guān)。

根據(jù)Sutro最新公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，STRO-002三級(jí)及以上的不良反應(yīng)高達(dá)78%，尤其是中性粒細(xì)胞減少的問題不容忽視。

在5.2mg/kg劑量組中出現(xiàn)了一例5級(jí)以上的不良反應(yīng)，即患者因中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（FN）死亡。

FN是惡性腫瘤治療過程中較為棘手的并發(fā)癥。為此，Sutro調(diào)整了試驗(yàn)方案，出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少時(shí)采取必要的劑量減少措施。

實(shí)際上，ADC藥物的血液毒性問題一直令人詬病，看起來FRα ADC也不能例外。這就要求后來者在開發(fā)FRα ADC時(shí)，既要做到藥物能夠發(fā)揮效果，又要控制住不良反應(yīng)。

關(guān)于這一點(diǎn)，別說對(duì)于FRα這一冷門靶點(diǎn)，即使對(duì)HER2這種為人熟知的靶點(diǎn)而言，部分藥企目前仍無法做到。這也是FRα ADC玩家所面臨的，一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。

不過，高風(fēng)險(xiǎn)往往也意味著高回報(bào)，如果能在FRα ADC走通，那么后來者就能夠通過差異化打法順利切入ADC賽道。至于在FRα ADC的競(jìng)賽中，國(guó)內(nèi)玩家能否搶到一席之地？一切交由時(shí)間來檢驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：