近日，中國科學院上海藥物研究所（簡稱上海藥物所）在國際上報道了第一個高分辨率G蛋白偶聯(lián)受體（簡稱GPCRs）-GPCR激酶（簡稱GRKs）復合物結構，揭示了GPCRs如何受GRKs識別和調控。這是繼2015年之后，浦東科學家再次破譯GPCRs信號轉導領域最關鍵的科學問題。

今天，小布帶你了解科學家們在浦東這片GPCRs研究高地上獲得的細胞信號轉導領域里程碑式成果。

(資料圖片僅供參考)

GPCRs如何被GRKs識別和調控？

日前，中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員、段佳研究員和楊德華研究員共同在《Nature》雜志發(fā)表研究成果，介紹了第一個高分辨率GPCR——神經(jīng)降壓素受體（NTSR1）與GRK2的復合物結構，首次闡明了GRK2識別和調控NTSR1的詳細分子機制，考慮到GPCRs結構的相似性和保守性，該機制同樣可拓展于其他GPCRs。

在上海藥物所本次發(fā)表的研究中，段佳研究員選定與GRK2相互作用最強的受體NTSR1作為研究對象，引入NanoBiT交聯(lián)技術，采用化學交聯(lián)技術等策略，獲得了穩(wěn)定的GPCR-GRK復合物，實現(xiàn)了結構解析。

其中，NanoBiT方法是一種經(jīng)典的用于檢測蛋白-蛋白相互作用的方法。段佳在博士研究期間曾開創(chuàng)性地將該方法引入到穩(wěn)定GPCR與G蛋白信號轉導復合物的組裝過程中，成功解決了其穩(wěn)定性差的技術難題。截至目前，該方法已被成功應用于解析近100個GPCR-G蛋白復合物結構，極大推動了整個GPCR結構研究的高速發(fā)展。

此外，本項研究還首次發(fā)現(xiàn)了一個全新的GPCR偏向性配體結合口袋。

GPCRs如何識別和招募下游arrestin？

GPCRs如何識別和招募下游G蛋白？

2012年，斯坦福大學教授Brian K. Kobilka因揭示GPCRs內(nèi)在工作機制獲諾貝爾化學獎，其博士后導師Robert J. Lefkowitz與他分享這一獎項。β2腎上腺素受體是GPCRs研究中最標準的模式受體，β腎上腺素受體由Robert發(fā)現(xiàn)，Brian正是在Robert的實驗室開始了與GPCRs研究的不解之緣。

但是，Brian在斯坦福開始獨立研究的十余年間一直沒有出現(xiàn)重大突破，直至2007年，Brian終于開啟GPCR結構解析新紀元，成功解析首個人類非視紫紅質GPCR——非活化β2腎上腺素受體的晶體結構。2011年，Brian再次為GPCR研究樹起一座豐碑。在β腎上腺素受體被激素激活時，人β2腎上腺素受體與G蛋白異源三聚體復合物的高分辨率結構得到解析，這讓人們第一次觀察到細胞外的小分子配體如何通過靈活多變的GPCRs來激活胞內(nèi)體積相對巨大的G蛋白，從而傳遞豐富的生理學信號。2011年的這一成果可謂獲得諾貝爾獎的系列研究中的“皇冠之作”。

來源：浦東發(fā)布

關鍵詞：