近日,中國科學院上海藥物研究所(簡稱上海藥物所)在國際上報道了第一個高分辨率G蛋白偶聯(lián)受體(簡稱GPCRs)-GPCR激酶(簡稱GRKs)復合物結構,揭示了GPCRs如何受GRKs識別和調控。這是繼2015年之后,浦東科學家再次破譯GPCRs信號轉導領域最關鍵的科學問題。
今天,小布帶你了解科學家們在浦東這片GPCRs研究高地上獲得的細胞信號轉導領域里程碑式成果。
(資料圖片僅供參考)
GPCRs如何被GRKs識別和調控?
日前,中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員、段佳研究員和楊德華研究員共同在《Nature》雜志發(fā)表研究成果,介紹了第一個高分辨率GPCR——神經(jīng)降壓素受體(NTSR1)與GRK2的復合物結構,首次闡明了GRK2識別和調控NTSR1的詳細分子機制,考慮到GPCRs結構的相似性和保守性,該機制同樣可拓展于其他GPCRs。
在上海藥物所本次發(fā)表的研究中,段佳研究員選定與GRK2相互作用最強的受體NTSR1作為研究對象,引入NanoBiT交聯(lián)技術,采用化學交聯(lián)技術等策略,獲得了穩(wěn)定的GPCR-GRK復合物,實現(xiàn)了結構解析。
其中,NanoBiT方法是一種經(jīng)典的用于檢測蛋白-蛋白相互作用的方法。段佳在博士研究期間曾開創(chuàng)性地將該方法引入到穩(wěn)定GPCR與G蛋白信號轉導復合物的組裝過程中,成功解決了其穩(wěn)定性差的技術難題。截至目前,該方法已被成功應用于解析近100個GPCR-G蛋白復合物結構,極大推動了整個GPCR結構研究的高速發(fā)展。
此外,本項研究還首次發(fā)現(xiàn)了一個全新的GPCR偏向性配體結合口袋。
GPCRs如何識別和招募下游arrestin?
2015年,上海藥物所徐華強研究員領銜由中、美、德、日等國10多家研究機構28個實驗室的科學家組成的團隊,采用世界最強X射線激光——X射線自由電子激光技術,首次解析了視紫紅質與arrestin完整復合物的晶體結構。此項成果入選當年“中國十大科技進展新聞”;徐華強獲2016年“國際蛋白質學會Hans Neurath獎”。
在2015年成果基礎上,2017年,徐華強又帶領團隊解析了磷酸化視紫紅質與arrestin復合物的晶體結構。原來,GPCR通過其尾部氨基酸的磷酸化來激活arrestin,并與之結合為復合物,介導信號通路“關閉”。這是整合GPCR下游信號網(wǎng)絡的關鍵。
GPCRs如何識別和招募下游G蛋白?
2012年,斯坦福大學教授Brian K. Kobilka因揭示GPCRs內(nèi)在工作機制獲諾貝爾化學獎,其博士后導師Robert J. Lefkowitz與他分享這一獎項。β2腎上腺素受體是GPCRs研究中最標準的模式受體,β腎上腺素受體由Robert發(fā)現(xiàn),Brian正是在Robert的實驗室開始了與GPCRs研究的不解之緣。
但是,Brian在斯坦福開始獨立研究的十余年間一直沒有出現(xiàn)重大突破,直至2007年,Brian終于開啟GPCR結構解析新紀元,成功解析首個人類非視紫紅質GPCR——非活化β2腎上腺素受體的晶體結構。2011年,Brian再次為GPCR研究樹起一座豐碑。在β腎上腺素受體被激素激活時,人β2腎上腺素受體與G蛋白異源三聚體復合物的高分辨率結構得到解析,這讓人們第一次觀察到細胞外的小分子配體如何通過靈活多變的GPCRs來激活胞內(nèi)體積相對巨大的G蛋白,從而傳遞豐富的生理學信號。2011年的這一成果可謂獲得諾貝爾獎的系列研究中的“皇冠之作”。
來源:浦東發(fā)布
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