沉寂已久的百濟(jì)神州，終于帶來了一個(gè)好消息。

(相關(guān)資料圖)

10月13日，百濟(jì)神州公布其BTK抑制劑澤布替尼膠囊（商品名為百悅澤）在全球3期ALPINE試驗(yàn)的一項(xiàng)終期分析結(jié)果：澤布替尼對(duì)比伊布替尼（商品名為億珂），取得無進(jìn)展生存期（PFS）的優(yōu)效性。

消息一出，不僅納斯達(dá)克給出了百濟(jì)超過20%的漲幅，科創(chuàng)板、港股也隨之一路飆升。并且第二天，創(chuàng)新藥、CRO板塊紛紛跟漲，整個(gè)醫(yī)藥生物板塊幾乎全線飄紅。

如果是在幾年前中國創(chuàng)新藥的黃金時(shí)代，這個(gè)消息充其量只是高速發(fā)展進(jìn)程中錦上添花式的一筆；但在當(dāng)下創(chuàng)新藥寒冬之時(shí)，帶來的利好也會(huì)被無限放大。

然而在試驗(yàn)中取得優(yōu)異成績的澤布替尼，到底能為百濟(jì)神州擴(kuò)大多少市場(chǎng)份額？燒掉400多億的百濟(jì)神州，怎樣才能讓投資者重拾信心？

燒錢豪賭，優(yōu)勝遲來

BTK抑制劑是一種常見的淋巴瘤治療方案，可通過抑制BTK信號(hào)通路，有效阻止腫瘤從B細(xì)胞遷移至適宜生長的淋巴組織，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療作用。

長期以來，作為全球首款獲批BTK抑制劑，伊布替尼獨(dú)霸市場(chǎng)，上市后每年銷售額均占行業(yè)8成以上。

不過，隨著BTK抑制劑在臨床中的廣泛應(yīng)用，安全性和耐受性也備受爭議。今年以來，美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）和歐洲EMA（歐盟藥品管理局）先后發(fā)布警示，提示應(yīng)用第一代BTK抑制劑伊布替尼伴隨的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

由于安全性存疑，包括阿斯利康的阿卡替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼等后來者了為證明自身優(yōu)效性，在與伊布替尼的頭對(duì)頭試驗(yàn)中躍躍欲試。

而所謂的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)實(shí)際是指非安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對(duì)照進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的正面單挑。通過頭對(duì)頭試驗(yàn)的直接對(duì)照，能夠?yàn)獒t(yī)生和患者提供清晰、準(zhǔn)確的臨床證據(jù)。

縱觀醫(yī)藥市場(chǎng)，第一款上市的藥物往往具有很強(qiáng)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，其療效和安全性也直接成為后續(xù)藥物商業(yè)化的重要參考標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)一款后發(fā)藥物想要獲得更多市場(chǎng)份額時(shí)，與第一款藥物進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)是其最好的選擇。

但這種和明星藥品的頭對(duì)頭試驗(yàn)，是極其燒錢的一項(xiàng)工程，需要大量原價(jià)購買原研藥物。比如慢性淋巴細(xì)胞白血病的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，入組患者樣本量大，持續(xù)用藥時(shí)間長，還需買來伊布替尼對(duì)比，成本很高（一盒伊布替尼的價(jià)格接近5萬元）。

而一旦失敗，則是“為他人作嫁衣”。對(duì)于藥品而言，人們只需要效果最好的產(chǎn)品，“頭對(duì)頭試驗(yàn)”失敗將嚴(yán)重沖擊一款藥物的銷售前景。

2019年，澤布替尼未在美上市時(shí)就與伊布替尼進(jìn)行過一次頭對(duì)頭試驗(yàn)，但在花費(fèi)巨額資金和精力后，最終結(jié)果是：在華氏巨球蛋白血癥頭對(duì)頭試驗(yàn)中，澤布替尼的治療優(yōu)勢(shì)未能達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)效性。上市后次年，澤布替尼銷售額為4170美元，與同行相差甚遠(yuǎn)。

頭對(duì)頭試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，也讓百濟(jì)神州背負(fù)上了極大的壓力。百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來此前表示，“本來你不做頭對(duì)頭，還可以忽悠別人說我可能跟它療效差不多，或許比它好。但要是頭對(duì)頭輸了，那就是一敗涂地?！?/p>

對(duì)于百濟(jì)神州來說，此次試驗(yàn) 如果沒有“優(yōu)效性”這個(gè)結(jié)果，“燒錢”的罪名會(huì)再加一等。

而如果大洋彼岸的審評(píng)理念不變的話，這個(gè)結(jié)果便意味著百濟(jì)神州將在復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病這個(gè)大適應(yīng)癥里，有了底氣去挑戰(zhàn)年銷近百億美元的巨頭伊布替尼。

并且過了美國FDA這關(guān)，意味著打開全球化的大門，此前百濟(jì)神州花大價(jià)錢在中東和歐洲一些小國家鋪設(shè)的全球銷售網(wǎng)絡(luò)，也不至于打了水漂。

不過雖然此次百濟(jì)神州在頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)中取得優(yōu)勢(shì)，但也只是寒氣彌漫中的一點(diǎn)溫暖，不代表此后可以在BTK抑制劑市場(chǎng)高枕無憂。

行業(yè)內(nèi)卷，強(qiáng)敵難解

由于在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療中，顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢(shì)，BTK小分子抑制劑成了血液瘤市場(chǎng)前景廣闊的藥物。

2021年BTK抑制劑全球銷售額已達(dá)到96.83億美元。據(jù)弗若斯特沙利文的報(bào)告，在全球范圍內(nèi)，BTK抑制劑在2025年全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到200億美元；中國BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將于2025年增長至131億元。

百億市場(chǎng)下，競(jìng)爭也在加劇。目前國內(nèi)除去強(qiáng)生的伊布替尼與百濟(jì)神州的澤布替尼，諾誠健華的宜諾凱已于2020年12月上市，并同樣被納入醫(yī)保。

此外，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)截至2021年9月，全球已有90家企業(yè)布局BTK抑制劑，涉及130余個(gè)研發(fā)項(xiàng)目，其中三分之一以上已進(jìn)入臨床階段，其中默沙東的evobrutinib、賽諾菲的SAR442168、羅氏的fenebrutinib以及諾華的remibrutinib等，已進(jìn)入臨床III期階段。

近日，先聲藥業(yè)的4類仿制藥伊布替尼膠囊，作為國內(nèi)首款伊布替尼仿制藥正式獲批上市。這一定程度上改寫了國內(nèi)BTK抑制劑市場(chǎng)的競(jìng)爭格局，形成進(jìn)口藥、國產(chǎn)創(chuàng)新藥、國產(chǎn)仿制藥三足鼎立的局面。

百濟(jì)神州之所以冒險(xiǎn)進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)，與逐漸內(nèi)卷的市場(chǎng)脫不了干系，但臨床試驗(yàn)中取得更優(yōu)結(jié)果，對(duì)于銷售上能夠助力多少，尚不必抱有太大期待。

汪來此前在接受媒體采訪時(shí)表示，在國內(nèi)市場(chǎng)中，銷售很大程度上取決于商業(yè)化能力，不一定非得做頭對(duì)頭試驗(yàn)?！霸诤Ｍ馐袌?chǎng)，如果前面已經(jīng)有（同類）藥獲批，后面的藥沒有一點(diǎn)兒頭對(duì)頭的數(shù)據(jù)，特別是如果你比人家上市晚了不少，很難去競(jìng)爭，這也是試驗(yàn)主要目的所在。”

BTK抑制劑市場(chǎng)上，伊布替尼的先發(fā)優(yōu)勢(shì)非常明顯。伊布替尼于2013年獲美國FDA批準(zhǔn)，隨著最初幾年在淋巴瘤上快速拓展新適應(yīng)癥，銷售額持續(xù)翻倍。幾乎在市場(chǎng)上還沒有競(jìng)爭對(duì)手的時(shí)候，就把最主要的適應(yīng)癥開發(fā)完了，可算是“唯快不破”的踐行者。

這導(dǎo)致后續(xù)即使于2017年和2019年，阿卡替尼和澤布替尼相繼獲FDA批準(zhǔn)后，也沒能撼動(dòng)伊布替尼的頭部地位，2021年銷售額中，伊布替尼占比仍達(dá)到87%。

但一個(gè)好消息是，受到激酶類靶向藥物的特有屬性和其治療領(lǐng)域影響，進(jìn)入2022年伊布替尼銷售出現(xiàn)同比下降，這對(duì)后來者來說確實(shí)是個(gè)機(jī)會(huì)。

只是一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題是，海外醫(yī)藥銷售非常依賴醫(yī)藥銷售渠道巨頭，澤布替尼進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間與伊布替尼相差過久，在銷售企業(yè)的合作上自然不如前輩，而且BTK耐藥率較低，所以澤布替尼的海外市場(chǎng)拓展相當(dāng)困難。

另外，很多藥企早已布局新一代的非共價(jià)結(jié)合BTK抑制劑，能同時(shí)靶向野生型和伊布替尼耐藥C481S突變型，提高藥效。并且從藥物適應(yīng)癥上來看，阿卡替尼、澤布替尼都相繼開展了治療新冠肺炎的臨床研究，試圖拓展新的適應(yīng)癥，增加藥品競(jìng)爭力。

雖然有理由期待澤布替尼等新一代藥品帶來更多的驚喜，但也不能輕視伊布替尼的絕對(duì)實(shí)力。今年一篇發(fā)布在Blood Advances上的論文展示了伊布替尼一線治療CLL中位隨訪長達(dá)82.7個(gè)月的結(jié)果，7年OS率依然高達(dá)78%，與之對(duì)比澤布替尼3年OS率為74.8%。

不能否認(rèn)，有價(jià)值的藥物終會(huì)得到市場(chǎng)的認(rèn)可，此次頭對(duì)頭試驗(yàn)的勝出也展現(xiàn)出了澤布替尼的實(shí)力。只是對(duì)于百濟(jì)神州來說，單憑一次實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖然能夠緩解來自部分投資者的壓力，但還無法掩蓋其短時(shí)間內(nèi)無法盈利的問題，更無從打消市場(chǎng)對(duì)其盲目燒錢的質(zhì)疑。

燒錢不止，核心離職

2017年至今，百濟(jì)神州共錄得402.4億元凈虧損，是中國燒錢最猛的創(chuàng)新藥企。因持續(xù)虧損，登陸科創(chuàng)板后股價(jià)持續(xù)下滑，上市首日便跌破首發(fā)。按照2022年8月至今百濟(jì)神州最高不足120元的股價(jià)計(jì)算，參與該公司首發(fā)戰(zhàn)略配售的機(jī)構(gòu)，賬面虧損金額約30億元。

究竟何時(shí)才能盈利？仍是擺在百濟(jì)神州面前的一道難題。

公開利潤表顯示，百濟(jì)神州自2017年以來的營收合計(jì)197.9億元，平均每年接近36億元，這樣的營收數(shù)據(jù)對(duì)于一家創(chuàng)新藥企而言是說得過去的。那么持續(xù)虧損難以盈利，只能說明公司的花錢速度一直超過賺錢速度。

過去五年半的時(shí)間，百濟(jì)神州所有營業(yè)總成本合計(jì)605.78億元，是營收的3.06倍。其中，研發(fā)費(fèi)用、銷售費(fèi)用、行政費(fèi)用分別高達(dá)367億元、118.2億元和75.85億元，這三項(xiàng)費(fèi)用在總營業(yè)成本中的合計(jì)占比高達(dá)92.9%，成為所燒資金的主要去向。

另外，雖然百濟(jì)神州已有3款創(chuàng)新藥商業(yè)化，且澤布替尼取得優(yōu)效性成績，但目前每年依然需要投入數(shù)億元進(jìn)行拓展適應(yīng)癥的研究，以此來提升藥物的銷售。

單從財(cái)務(wù)層面考量，隨著商業(yè)化的藥品越來越多，虧損卻進(jìn)一步擴(kuò)大，這似乎意味著百濟(jì)神州的現(xiàn)行策略已經(jīng)失敗。

長遠(yuǎn)來看，創(chuàng)新藥研發(fā)是技術(shù)實(shí)力的比賽，同時(shí)更是企業(yè)資源的競(jìng)爭。在眾多資源爭奪中，銷售渠道和研發(fā)人才無疑是其中最關(guān)鍵的。

銷售渠道上，在自家創(chuàng)新藥還未上市之前，百濟(jì)神州就會(huì)以提前通過引進(jìn)海外成熟藥物的方式培養(yǎng)渠道，獲取醫(yī)生的信任。以成熟藥物為基礎(chǔ)跑通渠道，那么等創(chuàng)新藥推出時(shí)也就不會(huì)遇到太大的阻力。

但這種提前自建銷售渠道的方式，需要耗費(fèi)比常規(guī)渠道開拓更多的資金，并且相關(guān)藥品上市時(shí)間拉的越長，醫(yī)生對(duì)銷售的海外產(chǎn)品越信任，日后對(duì)自家產(chǎn)品的銷售就越不利。

研發(fā)方面，盡管百濟(jì)神州在人才庫籌建投入了很多努力，但目前卻處于公司誕生以來團(tuán)隊(duì)最動(dòng)蕩的時(shí)刻。

2021年財(cái)報(bào)顯示，百濟(jì)神州共有4名核心技術(shù)人員：主管商業(yè)化的中國區(qū)總經(jīng)理吳曉濱、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來、血液學(xué)首席醫(yī)學(xué)官黃蔚娟、免疫腫瘤學(xué)首席醫(yī)學(xué)官賁勇。

但僅今年上半年，上述4人中，就有賁勇、黃蔚娟2人離職。

賁勇主要負(fù)責(zé)百澤安（替雷利珠）、百匯澤（帕米帕利）2款已獲批且商業(yè)化藥品的臨床開發(fā)工作，該藥品的多數(shù)重要適應(yīng)癥已獲批或處于臨床后期開發(fā)階段。因此，賁勇對(duì)于百濟(jì)神州核心產(chǎn)品商業(yè)化臨床開發(fā)影響極大。

再往前追溯，百濟(jì)神州此前的免疫腫瘤學(xué)首席醫(yī)學(xué)官Amy C. Peterson于2019年離職。短短三年，首席研發(fā)兩度換人。

另一位離職的黃蔚娟，曾在基因泰克和阿斯利康工作多年，負(fù)責(zé)監(jiān)督阿斯利康BTK抑制劑阿卡替尼的全球臨床開發(fā)工作。顯而易見，黃蔚娟當(dāng)年的加入就是希望加速澤布替尼在研項(xiàng)目的臨床進(jìn)度，拓寬其適用癥范圍。

雖然無法量化兩位核心研發(fā)人員離職，對(duì)其商業(yè)化產(chǎn)品在臨床進(jìn)度上的影響，但從百濟(jì)神州始終貫徹的“best-in-class”（同類最優(yōu)）研發(fā)思路看，已經(jīng)商業(yè)化的藥品在后續(xù)發(fā)展中仍然具有重要意義，因此原負(fù)責(zé)人的離任影響不容忽視。

百濟(jì)神州是一家充滿野心的公司，但鑒于目前行業(yè)內(nèi)卷的情況，以及商業(yè)化、核心團(tuán)隊(duì)的不盡人意，其當(dāng)下的“燒錢模式”就還存在很大變數(shù)。

當(dāng)然，每個(gè)投資者對(duì)企業(yè)的預(yù)期和評(píng)判邏輯都所有不同，但無論如何，對(duì)于百濟(jì)神州燒錢值不值得這個(gè)問題，不同立場(chǎng)的角色都必須有個(gè)明確的答案。

關(guān)鍵詞： 銷售渠道 臨床試驗(yàn) 阿斯利康